先天性血友病是一種基因疾病，但它並非都是經由遺傳而來，即使是經由遺傳，也可能沒有家族病史，血友病可以是自發性的基因突變造成的。有很多理由可使正常基因經歷改變，而這種改變則被稱為自發性突變，這些自發性突變可以導致不正常積因而變成基因疾病的原因。血友病基因自發性突變成不正常基因的機率高，若血友病男孩出生於無家族病史的夫婦，自發性突變不是發生在發展過程中嬰兒的第八或第九因子基因，就是在母親的第八或第九因子基因傳給她兒子時，一旦自發性突變發生，它將可以傳給世代的子孫。
約有25％至30％的血友病患者沒有相關的家族病史。