血友病治療新進展

三軍總醫院 血液腫瘤科 陳宇欽醫師

血友病為一種凝血因子缺乏導致容易出血的先天性疾病，分為A型及B型兩種。A型血友病為第八凝血因子缺乏所致，B型血友病為缺乏第九凝血因子。此兩種血友病臨床症狀相似不易區分，但A型血友病的發生率為萬分之一，約為B型的6倍。A型及B型血友病依其體內凝血因子的濃度可分為重度、中度及輕度等三類。重度是指體內凝血因子活性不到正常人的百分之一，即 < 1%。此類患者約從一歲半起開始學習走路時會發生自發性關節出血。主要發生在腳踝、膝蓋及手肘等關節。重度血友病患者可能每月有2-3次自發性關節出血，長久下來可導致關節滑囊膜發炎、增生、軟骨磨損及骨頭破壞，導致關節腔狹窄、關節活動角度下降及關節疼痛、變形…等血友病關節病變，最後可導致肌肉萎縮無力，造成跛足，而需終身使用拐杖行走。

此疾病自1970年代可使用第八或第九高濃度血漿凝血因子作為預防性注射治療而有了突破性的改變。自1990年代起因有了基因工程合成的凝血因子問世，使得血友病預防性治療的安全性大幅提高。近十年來，血友病治療又有極大的進展，包括長效型藥物、非因子藥物及基因治療等三方面。以下逐一介紹如後:

• 長效型凝血因子藥物

      傳統型第八凝血因子藥物平均半衰期約為8~12小時，故需每2-3天注射一次，以保持體內第八凝血因子活性大於1%，以減少自發性關節出血。自2014~2019起陸續有4種長效型第八凝血因子藥物獲得美國FDA適應症。其平均半衰期為14.3~19小時，約為傳統型藥物的1.5-1.8倍，故可減少打針次數。預防性注射治療次數可從每週三次縮減為二次，甚至可每5-7天注射一次，大幅下降了藥物注射頻率，進而提高了生活品質。B型血友病長效型藥物半衰期較傳統型藥物更提高了約4倍，故可從原本一週兩次注射頻率，縮減為一週一次即可。此外，長效型藥物可將第八因子波谷濃度(trough level)從大於1%提升至3-5%，可使約40%的患者達到一年內無自發性關節及肌肉出血，並使患者能從事運動強度較高的體能活動，以減輕體重及減少關節負荷。

• 非凝血因子藥物

      血寧博(Emicizumab, Hemlibra®)為日本奈良醫學大學小兒血液科Midori Shima教授於2016研發成功的擬人類活性第八凝血因子的雙特異性抗體。其可與血中活性的第九因子結合，進而活化第十凝血因子及後續凝血反應。此藥物為皮下注射，可每週、每兩週或每四週預防性注射一次，大幅下降一般凝血因子藥物注射負擔及需靜脈注射。此藥最先用於A型血友病高抗體患者，結果發現年出血次數可降至2.9，下降了87%的出血次數。另62.9%高抗體患者可維持年度零出血。另與使用繞道藥物作為預防性注射治療比較，出血次數可降低79%。於152位年齡大於12歲的A型血友病重度患者，其年出血次數可降低至1.3次，另60%的患者可達到年度零出血。此藥物於歐美等先進國家已上市了3-4年，但台灣目前健保僅限於A型血友病抗體患者，尚未核准用於非抗體患者。

• 基因治療

      BMN-270為第一個已獲得歐盟許可用於A型血友病基因治療藥物。其方式乃使用AAV5病毒當作載體，將無B區段的第八因子基因，以靜脈注射方式進入人體的肝臟細胞，進而製造出第八凝血因子。臨床研究發現134位重度A型成人患者，經注射6´10¹³ vector copy(vp)/kg劑量後，其中位第八因子活性第一年為23.9%，第二年為11.8%，第三年為9.3%，有逐年下降趨勢，另有80%的患者會產生肝臟發炎。雖然如此，但年度零出血率可達82-84%。AMT-061已於去年獲得美國FDA核准用於治療B型血友病，但每劑費用高達350萬美元(約新台幣1億元)。其臨床試驗收納了54位重度B型血友病患者，注射劑量為2´10¹³vc/kg，追蹤18個月後平均第九因子活性為36.9%(範圍4.5%-122.9%)。年度出血次數可下降64%及96%的患者可停止預防性注射治療，但仍有20%患者發生肝指數異常。基因治療因價格非常昂貴，短期內應是無法獲得健保核准給付