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骨髓纖維化症:診斷及治療的新觀念

三軍總醫院血液腫瘤科 何景良醫師

     骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative neoplasms, MPN)主要包括三類疾病:原發性多血症(polycythemia vera, PV),原發性血小板增多症(Essential thrombocythemia, ET),及骨髓纖維化症(Myelofibrosis, MF) ,以費城染色體的有無和慢性骨髓性白血病(CML)做鑑別診斷。從2005年就發現骨髓增生性腫瘤也有診斷的分子標記 JAK2 V617FPV, ETMF各有90%, 55%65%JAK2 V617F陽性率,所以現在診斷MPN一定要做JAK2 V617F的基因檢測,如果為陽性,可確定為MPN,如果為陰性,則一定要做骨髓檢查、染色體分析或EPO檢測,判斷是否為MPN1。然而MPN的治療不如CML的酪胺酸激酶(基立克)如此出色,一般而言MPN仍以危險導向性治療(risk-adapted therapy)為主,PVET病患,當Age>60歲及過去有血栓疾病的病患,仍須接受口服化療來延緩轉變為急性血癌的風險,然而MF的治療一直陷入僵局,甚至於大多數病患以症狀治療為主。既然MPN已有分子診斷基因JAK2 V617F,治療的進展也已有JAK1JAK2的抑制劑,主要是針對MF病患,進行治療療效的評估,以下就簡要分析此篇文獻:

    這篇文章發表於N Engl J Med 2010102,由M.D. Anderson Cancer CenterMayo Clinic主導的第1,2期臨床試驗,針對MF病患使用INCB018424ruxolitinib藥物,是一種JAK1JAK2的抑制劑,共收案153位新診斷的中度或高度危險群病患,分類主要依據1.Lille SystemHgb<10 g/dL, WBC<4000/μL, or >30000/μL),有任何一項,即算一分。低危險群0分,中危險群1分,高危險群2; 2.症狀性脾腫大; 3. ECOG<2分,藥物劑量的調整是根據血小板減少的嚴重程度。結果顯示INCB018424的最適當起始劑量為15 mg bid,之後依個人的耐受程度做調整,平均治療14.7個月以上,有52%的快速反應(脾臟腫縮小50%以上)並持續12個月之久,且體重、夜間盜汗、皮膚癢、疲勞均可快速改善。這些臨床症狀的改善和血液中發炎細胞激素,如Interleukin-6, TNF-αMIP-1β的下降是有關連。治療的安全性分析,只有不到10%的第3,4度的血液抑制毒性。非血液毒性主要有輕微的腹瀉及疲倦。驗的觀察發現INCB018424可抑制JAK的下游基因(如Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的磷酸化。目前正進行第三期臨床試驗證實其療效。最近Dr. Tefferi N Engl J Med 3單獨分析Mayo Clinic 51位病患,服用ruxolitinib追蹤三年的結果,其中有47位病患(92%)因疾病惡化或藥物毒性而退出研究,雖然對臨床症狀的改善有顯著的效果,但和接受傳統治療的病患相比,三年的存活率並無顯著差異。

    診斷骨髓纖維化(MF)不是容易的臨床工作,除了有JAK2 V617F的基因檢測的幫助外,更需要有經驗的血液病理醫師的共同診斷。在台灣針對此疾病的臨床研究仍屬少見,然而MF也可以導因於其他的癌症或非癌症的疾病,所以Dr. Tefferi指出,前者的英文名稱為”Myelofibrosis”,而後者為”bone marrow fibrosis”,似乎非常貼切。MF的預後分期也是少為運用的,目前是依據dynamic international prognostic scoring system(DIPSS),依血球數目( Hgb<10 g/dL, leukocyte count >25,000/μL, platelet <100,000/μL, circulating blasts1%)、年齡>65、預後不佳的染色體異常(包括comple complex karyotype or sole or 2 abnormalities that include +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, or 11q23 rearrangement)、出現臨床症狀(診斷一年內體重減輕10%,原因不明之發燒及盜汗超過一個月)及紅血球輸血的必需性,共8個獨立的因子(8),分為Low(0), Int-1 (1), Int-2(2-3)High risk(4)四個分期4。然而治療目前除了INCB018424 JAK1/JAK2抑制劑,其餘兩種如TG101348( JAK2/FLT3抑制劑),及CYT387(JAK1/JAK2抑制劑)也有治療的療效。可是這些藥物的作用,似乎和JAK2V617F的有無沒有任何相關,顯見MF的致病基因錯綜複雜,如少部分的病患合併有MPL, LNK, CBL, TET2, IDH的突變,所以MF尚無專一有效的藥物,甚至最後仍須傳統的藥物,如hydroxyurea, corticosteroid, danazol, androgen, thalidomide 或放射治療及脾臟切除等來控制症狀。總而言之,骨髓纖維化從疾病診斷,預後分期到治療都是一種困難的疾病,對血液科醫師而言是一個挑戰。

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更新時間:2022/1/28 上午 08:00:00
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