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談化學治療止吐藥物的沿革

三軍總醫院血液腫瘤科主治醫師  何景良

化學治療是治療癌症最重要的療方,藉由化療藥物的毒性作用殺死癌細胞,但是對體內的正常細胞的傷害也不小,尤其是腸胃道的毒性,會導致程度不等的噁心及嘔吐,這也是接受化療的病患最無法忍受的副作用,近年來化療止吐藥物的進度及止吐治療準則的制定,化療所引起的噁心及嘔吐作用(簡稱CINV)已逐漸改善。

    CINV主要分為三個時期:1.急性期:化療後24小時內産生;2.延遲期:化療後第2~5天産生;3.預期性:因前次化療的不舒服感覺,産生的預期性CINV。不同的化療藥物所引起CINV的程度不同,分為高嘔吐性:會讓90%以上的病人産生CINV的化療藥,中嘔吐性:30~90%病人産生CINV,低嘔吐性:10~30%病人産生CINV及極低嘔吐性:<10%的病人産生CINV;接受化療導致CINV的危險因子有:年齡少於50歲、女性、長期喝酒、曾因化療有嘔吐症狀、動暈症及焦慮的病患。即使藥物的進展及止吐治療準則的制定,仍有很多癌症病患産生CINV,主要的因素為醫護人員仍忽略這個問題的嚴重性,以為病患均已得到良好的止吐控制,其實不然,尤其是延遲性嘔吐的控制,仍待加強。

噁心及嘔吐的生理機轉

    1953年証實在人體腦部中存在嘔吐中樞,可接收人體中各組織所傳來的嘔吐神經傳導,嘔吐中樞主要位於腦部中的延腦,嘔吐的神經傳導物質有serotonin、多巴胺(Dopamine)、組織胺(Histamine)、乙酼膽鹼(Acetylcholine)及substance P,化學受體刺激區(Chemoreceptor trigger zone, 簡稱CTZ)也在同時期被發現位於腦部最後區(Area Postrema),接近第四腦室底的附近,可接收嘔吐的訊息傳入,最重要訊息是來自腸道中的迷走神經,迷走神經是啟動嘔吐最重要的神經傳導,當腸道內皮細胞(Enterochromatin cells)因化療而受損時,會分泌最重要的嘔吐神經傳導物質Serotonin (5-Hydroxy tryptophamine , 簡稱5HT),藉由迷走神經上的5-HT3受體,刺激腦部中的CTZ産生嘔吐作用。迷走神經的傳導末端是位於腦部中的孤立徑核(Nuleus Tractus Solitarius),它會分泌另一種嘔吐傳導物質substance P,來活化Neurokinin-1(簡稱NK-1)受體,進一步刺激CTZ産生的嘔吐作用,瞭解噁心及嘔吐的機轉,對止吐藥物的沿革發展的認識是非常重要的。

止吐藥物的發展

    1960年開始使用Phenothiazine來治療CINV,但只針對5-Fluorouracil的藥物,1980年代,合併高劑量的Metoclopramide及類固醇可用於高嘔吐性的化療,在1990年代以後,5-HT3及NK-1受體的抑制劑問世,帶動了化療止吐治療的新趨勢,以下就逐一說明各種藥物的簡單沿革。

早期的止吐藥物

第一類Phenothiazine在1963年証實,有效控制輕至中度的CINV,如Chlopromazine,但劑量增加並無法有控制,反而會有錐體外徑路、嗜睡、四肢無力的副作用,所以在1990年後已甚少使用;第二類為Butyrophenones,包括有haloperidol, droperidol等作用於Dopamine受體的藥物,也是只能控制中度的嘔吐作用,因副作用大,也甚少使用;第三類為類固醇,止吐的作用機轉至今尚不明確,但可能是控制前列腺素(Prostaglandin)的作用,單純使用類固醇對輕至中度的嘔吐效果不錯,但對高嘔吐性的藥物如Cisplatin,合併Dexamethasone 20mg靜脈注射及5-HT3抑劑劑,才有較佳的控制效果;第四類為Benzodiazepines,如lorazepan 及alprazolam, 雖然止吐效果差,但可讓病人有鎮靜的效果,對預期性嘔吐或對化療焦慮的病人可使用;第五類為Substituted Benzamides,以Metoclopramide(Primperan)為主,最早用來治療糖尿病合併胃蠕動不良的病患,刺激胃蠕動的張力,但高劑量的治療效果,可減少Cisplatin引起的嘔吐,但也會增強抗dopamine受體的副作用産生,如錐體外徑路、焦慮及憂鬱的症狀,可是它的抗Serotonin的效果,為未來發展專一性的止吐藥物,展開新的里程碑。

5-HT3受體抑制劑

第一代的5-HT3受體抑制劑,有專一性抗Serotonin的效果,在1990年代初期即証實在CINV非常有效,沒有Dopamin受體的刺激作用,此類藥物比傳統止吐藥Metoclopramide價格昂貴約10倍以上,在接受高嘔吐性化療的病患可建議使用,副作用可能只有輕微的頭痛及便秘,主要的藥物有Ondansetron(Zofram),Dolasetron(Anzemet),Tropisetron(Navoban)及Granisetron(Kytril),第二代的藥物包括有Palonosetron,半衰期達40小時以上,比第一代的藥物更有效的控制延遲性嘔性。使用此類藥物須注意下列特點:第一,儘量使用低且有效的藥物劑量,因為再高的劑量,因5-HT3受體飽和而失效;第二,口服及靜脈注射均有同等藥效。第三,儘量使用單次劑量,勿分成多次劑量使用。

Neurokinin-1抑制劑

最新一代的止吐藥就是NK-1受體抑制劑Aprepitant,2003年已通過美國FDA証實可使用於高嘔吐性化療藥,substance P會作用於NK-1受體而導致嘔吐,而NK-1被抑制,就可有效的抑制嘔吐作用,尤其是延遲性嘔吐,在第三期的雙盲臨床試驗中,實驗組使用合併Aprepitant、Ondansetron及Dexamethasone,對照組只使用Ondansetron及Dexamethasone,結果兩組的完全控制嘔吐率為73%比52% (P<0.001),證實多加了Aprepitant,更有效的控制急性及延遲性嘔吐,所以未來控制高嘔吐性化療物如Cisplatin的CINV,標準三合一治療為:NK-1抑制劑(Aprepitant)、5HT3抑制劑及類固醇。

結論

    新一代止吐藥物的進展如Palonosetron及Aprepritant和止吐治療準則的制訂,已改善化療所起的噁心及嘔吐副作用,我們應該導正民眾對化療副作用的傳統觀念,讓癌症病患更安心來接受化療,也應更加強醫護人員對止吐藥物的認識,讓醫護人員更有信心來治療病患,避免病患的痛苦。

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更新時間:2022/1/27 下午 15:58:00
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