三軍總醫院血液腫瘤科主治醫師 何景良
化學治療是治療癌症最重要的療方，藉由化療藥物的毒性作用殺死癌細胞，但是對體內的正常細胞的傷害也不小，尤其是腸胃道的毒性，會導致程度不等的噁心及嘔吐，這也是接受化療的病患最無法忍受的副作用，近年來化療止吐藥物的進度及止吐治療準則的制定，化療所引起的噁心及嘔吐作用(簡稱CINV)已逐漸改善。
CINV主要分為三個時期：1.急性期:化療後24小時內産生；2.延遲期:化療後第2~5天産生；3.預期性:因前次化療的不舒服感覺，産生的預期性CINV。不同的化療藥物所引起CINV的程度不同，分為高嘔吐性：會讓90%以上的病人産生CINV的化療藥，中嘔吐性：30~90%病人産生CINV，低嘔吐性：10~30%病人産生CINV及極低嘔吐性:<10%的病人産生CINV；接受化療導致CINV的危險因子有：年齡少於50歲、女性、長期喝酒、曾因化療有嘔吐症狀、動暈症及焦慮的病患。即使藥物的進展及止吐治療準則的制定，仍有很多癌症病患産生CINV，主要的因素為醫護人員仍忽略這個問題的嚴重性，以為病患均已得到良好的止吐控制，其實不然，尤其是延遲性嘔吐的控制，仍待加強。
噁心及嘔吐的生理機轉
1953年証實在人體腦部中存在嘔吐中樞，可接收人體中各組織所傳來的嘔吐神經傳導，嘔吐中樞主要位於腦部中的延腦，嘔吐的神經傳導物質有serotonin、多巴胺(Dopamine)、組織胺(Histamine)、乙酼膽鹼(Acetylcholine)及substance P，化學受體刺激區(Chemoreceptor trigger zone, 簡稱CTZ)也在同時期被發現位於腦部最後區(Area Postrema)，接近第四腦室底的附近，可接收嘔吐的訊息傳入，最重要訊息是來自腸道中的迷走神經，迷走神經是啟動嘔吐最重要的神經傳導，當腸道內皮細胞(Enterochromatin cells)因化療而受損時，會分泌最重要的嘔吐神經傳導物質Serotonin (5-Hydroxy tryptophamine , 簡稱5HT)，藉由迷走神經上的5-HT3受體，刺激腦部中的CTZ産生嘔吐作用。迷走神經的傳導末端是位於腦部中的孤立徑核(Nuleus Tractus Solitarius)，它會分泌另一種嘔吐傳導物質substance P，來活化Neurokinin-1(簡稱NK-1)受體，進一步刺激CTZ産生的嘔吐作用，瞭解噁心及嘔吐的機轉，對止吐藥物的沿革發展的認識是非常重要的。
止吐藥物的發展
1960年開始使用Phenothiazine來治療CINV，但只針對5-Fluorouracil的藥物，1980年代，合併高劑量的Metoclopramide及類固醇可用於高嘔吐性的化療，在1990年代以後，5-HT3及NK-1受體的抑制劑問世，帶動了化療止吐治療的新趨勢，以下就逐一說明各種藥物的簡單沿革。
早期的止吐藥物
第一類Phenothiazine在1963年証實，有效控制輕至中度的CINV，如Chlopromazine，但劑量增加並無法有控制，反而會有錐體外徑路、嗜睡、四肢無力的副作用，所以在1990年後已甚少使用；第二類為Butyrophenones，包括有haloperidol, droperidol等作用於Dopamine受體的藥物，也是只能控制中度的嘔吐作用，因副作用大，也甚少使用；第三類為類固醇，止吐的作用機轉至今尚不明確，但可能是控制前列腺素(Prostaglandin)的作用，單純使用類固醇對輕至中度的嘔吐效果不錯，但對高嘔吐性的藥物如Cisplatin，合併Dexamethasone 20mg靜脈注射及5-HT3抑劑劑，才有較佳的控制效果；第四類為Benzodiazepines，如lorazepan 及alprazolam， 雖然止吐效果差，但可讓病人有鎮靜的效果，對預期性嘔吐或對化療焦慮的病人可使用；第五類為Substituted Benzamides，以Metoclopramide(Primperan)為主，最早用來治療糖尿病合併胃蠕動不良的病患，刺激胃蠕動的張力，但高劑量的治療效果，可減少Cisplatin引起的嘔吐，但也會增強抗dopamine受體的副作用産生，如錐體外徑路、焦慮及憂鬱的症狀，可是它的抗Serotonin的效果，為未來發展專一性的止吐藥物，展開新的里程碑。
5-HT3受體抑制劑
第一代的5-HT3受體抑制劑，有專一性抗Serotonin的效果，在1990年代初期即証實在CINV非常有效，沒有Dopamin受體的刺激作用，此類藥物比傳統止吐藥Metoclopramide價格昂貴約10倍以上，在接受高嘔吐性化療的病患可建議使用，副作用可能只有輕微的頭痛及便秘，主要的藥物有Ondansetron(Zofram)，Dolasetron(Anzemet)，Tropisetron(Navoban)及Granisetron(Kytril)，第二代的藥物包括有Palonosetron，半衰期達40小時以上，比第一代的藥物更有效的控制延遲性嘔性。使用此類藥物須注意下列特點：第一，儘量使用低且有效的藥物劑量，因為再高的劑量，因5-HT3受體飽和而失效；第二，口服及靜脈注射均有同等藥效。第三，儘量使用單次劑量，勿分成多次劑量使用。
Neurokinin-1抑制劑
最新一代的止吐藥就是NK-1受體抑制劑Aprepitant，2003年已通過美國FDA証實可使用於高嘔吐性化療藥，substance P會作用於NK-1受體而導致嘔吐，而NK-1被抑制，就可有效的抑制嘔吐作用，尤其是延遲性嘔吐，在第三期的雙盲臨床試驗中，實驗組使用合併Aprepitant、Ondansetron及Dexamethasone，對照組只使用Ondansetron及Dexamethasone，結果兩組的完全控制嘔吐率為73%比52% (P<0.001)，證實多加了Aprepitant，更有效的控制急性及延遲性嘔吐，所以未來控制高嘔吐性化療物如Cisplatin的CINV，標準三合一治療為：NK-1抑制劑(Aprepitant)、5HT3抑制劑及類固醇。
結論
新一代止吐藥物的進展如Palonosetron及Aprepritant和止吐治療準則的制訂，已改善化療所起的噁心及嘔吐副作用，我們應該導正民眾對化療副作用的傳統觀念，讓癌症病患更安心來接受化療，也應更加強醫護人員對止吐藥物的認識，讓醫護人員更有信心來治療病患，避免病患的痛苦。