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癌症治療不再是焦土政策---談標靶治療 (Target Therapy)

 三軍總醫院 血液腫瘤科 戴明燊 趙祖怡

        自從四○年代開始使用化學治療介子氣治療淋巴癌,至今已有多達六十種以上化學藥劑可供臨床抗癌用,為求改善療效,其間治療方式亦從單劑治療改進為多劑聯合療法,集合多種不同抗癌機制的藥物同時使用,可避免重疊的副作用,藉此加強處方效果。在化學治療演進過程中,單劑化學治療的抗癌程度猶如傳統槍枝武器,而高劑量化學治療合併造血幹細胞移植則好比核子武器,其抗癌殺傷力雖強,但對正常細胞的致命毒性,則限制了其臨床使用性。在固態腫瘤及血液腫瘤的治療上,傳統的化學藥物治療已經是癌症治療上最為重要的環節之一;然而由於化學治療因不具組織之特異性且同時影響正常細胞,臨床的副作用成為多劑聯合療法的絆腳石,也因此在療效上無法突破極限,因此又陸續發展生化加強療法,在不增加個別化療藥物劑量的情況下,利用某類藥物間相互生化作用,使抗癌作用增強,但受制於只適用於少數幾種化學藥劑。由於癌症支持性療法的進步,如有效止吐劑、血球生成因子的問世,藉著減輕藥物的副作用,而能提高化學治療劑量,但是化學治療造成全身正常器官組織的損傷及潛在造成續發性血癌的危機,使得這樣的焦土政策又蒙上一層陰影。

    無選擇性的細胞殺傷治療,永遠無法達到治癒癌症的目的。故近年抗癌傾向於非細胞殺傷性治療,此趨勢乃由於分子生物學的進步所導致。隨著人類基因的解碼,基因治療與細胞治療等逐漸成為未來的醫療主流之一後,而有全然的改變。基因治療與細胞治療已經為惡性腫瘤、遺傳性疾病以及組織修復與再生等,為癌症病人帶來根治的曙光。同時,癌症分子生物醫學的進展亦能找出癌細胞表面所特有的表面標記與各種訊息傳遞之接受體,並以此作為新一代抗癌藥物的作用目標(Target)與開發基礎,不但使癌症治療更為有效,相較於傳統學治療之毒性作用,此種癌症標靶治療,又稱為「導彈式治療」,其毒性與全身性副作用更小。

    因此近五年發展標靶抗癌藥物如雨後春筍般相繼問世,利用此類藥物治療,猶如擊靶一般,效果專一顯著,同時因有選擇性機制,往往對正常細胞之殺傷力輕微,某些藥物甚至可加強傳統放療或化療效果使得抗癌效果更得以提升,對臨床醫師及癌症病患皆是一大鼓舞,預料標靶抗癌藥物將是未來治癌的主流,但個別癌症亦可能有多重致癌機制,加上標靶抗癌藥物副作用低,未來雞尾酒療法將是標靶抗癌藥物有待評估的新領域。

   根據這些不同作用標靶的抗癌藥物我們可約略作如下之分類與簡述:

抗血管新生(anti-angiogenesis)的標靶治療
    血管新生(angiogenesis)在腫瘤的生長、繁殖、與轉移中佔很重要的角色,因此抑制血管新生則成為此類藥物研發之理論基礎,其中已較被廣泛研究的因子之一即是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, 簡稱VEGF),VEGF是一種並遍存在於腫瘤內的血管新生因子;通常由一些壓力刺激產生而釋放,諸如氧氣不足或葡萄糖不足等。VEGF會刺激內皮細胞釋放出一種稱為matrix metalloproteinases(簡稱:MMPs)的物質,這種物質不僅和腫瘤血管新生有關,也在腫瘤轉移上扮演十分重要的角色。這類藥物有rhu MAb VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to VEGF,使VEGF喪失功能/移除VEGF)SU-5416 (阻斷VEGF的訊息傳遞)MarimastatNeovastatBMS-275291 (抑制MMPs)。這些藥物目前大都仍處於臨床試驗階段,發生的相關副作用包括:血液、血管、皮膚、神經系統毒性等。將來比較合適的運用方式應是合併其他類型的腫瘤治療,以求達到更好的效果。最近Bevacizumab (or rhMAb-VEGF)使用於轉移性腎細胞癌(metastatic renal cell carcinoma)的臨床試驗中也顯示出其治療效果。另外Thalidomide(賽得)雖因致畸胎作用而遭摒棄,近年來因其未明之抑制VEGFbasic fibroblast growth factorbFGF)作用機轉而轉進抗癌藥物行列,目前臨床上應用於多發性骨瘤及肝癌。

訊息傳遞(signal transduction)阻斷的標靶治療
    人類的細胞的訊息傳遞途徑(signal transduction pathway)在正常情況下是由細胞外的接合子(ligand)結合接受器(receptor)而使之活化。其中有四種重要的激酶:蛋白質激脢(protein kinase),酪胺酸磷酸化激酶(Tyrosine kinase,簡稱TK)的方式使蛋白質活化,Ras protein脂質轉譯後修改酶(farnesyl transferase),Ras proteinGTPase。製造ras protein的基因稱為ras gene,這個gene是最早被發現的人類致癌基因。Ras gene發生突變時,它的GTPase的活性就會下降,使ras protein接上GTP後即始終處於活化狀態,因而導致訊息傳遞的增強;MAPK途徑簡言之是一連串的磷酸化過程,其中有三個最關鍵的激脢,即是rafMEKMAP kinase),及MAP kinase。針對抑制這個和ras致癌基因訊息傳遞鏈之藥物如:R115777 (抑制ras proteinfarnesylation)CI-1040(如MEK抑制劑);BAY43-9006 (raf kinase抑制劑)。這些訊息傳遞抑制劑目前均已進入臨床試驗階段。

ZD1839gefitinibIressa®是一種EGFR-TK(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase)活化過程中所需的ATP結合之競爭性抑制物,Iressa®是第一個非小細胞肺癌的「標靶治療」藥物。非小細胞肺癌常會產生過量的上皮生長因子受體,促成癌症的快速生長、轉移與抗藥性,患者的病況因而迅速惡化。而Iressa®正是上皮生長因子受體的阻斷劑,主要攻擊的標靶便是癌細胞過多的上皮生長因子受體,使它失去刺激癌細胞增長、轉移與抗藥性的惡性轉化能力,達到治療效果。身體的正常細胞由於沒有過多的此種受體,幾乎不會受到攻擊,因此Iressa®比傳統化療藥物少了許多副作用,用藥患者血液中的白血球、血小板不會降低,也不會貧血、嘔吐、掉頭髮。 在美國、日本和歐洲分別進行的第二階段臨床試驗的結果,顯示Iressa將是繼近年來所使用的新化療藥物之後,能更進一步改善非小細胞肺癌療效的最新一代藥物。針對已歷經多次化療的末期病患,以Iressa做為第三線,甚或第四線(其中只少數病患是第二線)治療的效果很令人鼓舞。進一步的二個第三期臨床試驗無論在INTACT 1或是INTACT 2,存活、無疾病惡化存活、反應率、及症狀惡化時間均沒有明顯差別。換言之,在第三相研究中,ZD1839合併化療並沒有好處。所以,ZD1839在非小細胞肺癌治療上的角色定位,尚待進一步的臨床研究來論定。
Cetuximab(Erbitux®):是一個阻斷表皮生長因子的標靶治療藥劑,因為此生長因子過度表現會引起腫瘤細胞增殖,這個藥可以抑制腫瘤細胞增殖,並導致細胞凋亡(Apoptosis)。今年212號美國食品管理局准許這個藥上市,不久也會引進台灣,是病患的一大福音。
IressaerlotinibTarceva,又名OSI-774)、erbituxC225cetuximab)等新藥都是能干擾促發癌細胞惡質化化學訊息的上皮生長因子受體阻斷劑,僅用這類藥物雖然不能完全治癒非小細胞肺癌,但卻能長期使用,有效的延緩病情惡化,減少合併症,改善病患的生活品質並延長生命。

酵素抑制劑的標靶治療
  Imatinib mesylateSTI-571, Glivec®1973年在Nature期刊,Rouly等人發表了他們發現慢性骨髓球性白血病(chronic myeloid leukemia,簡稱CML)的病患具有所謂的費城染色體(Philadelphia chromosome),這是由第九對及第二十二對染色體長臂的一部份相互轉位所形成【t922)(q34q11)】的第二十二對染色體的縮短變形;此種轉位導致原位於第九對染色體上的ABL基因接上第二十二對染色體上的BCR基因,而產生了一個BCR-ABL基因,進而轉錄、轉譯製造出BCL-ABL蛋白質,這種蛋白質具有TK的活性,可導致許多受質磷酸化,進一步造成造血幹細胞或前驅細胞的複製分裂增加,並使細胞自然凋亡(apoptosis)的速度下降,故而造成臨床上病患有各種血球過多的現象。一般而言,大約有90CML的病患,藉由基本的細胞遺傳學檢查可發現典型的費城染色體,而藉由分子生物學的測技術,則可發現95﹪的病患有BCR-ABL蛋白質。Glivec® 能佔據BCR-ABL蛋白質ATP結合的位置,使BCR-ABL白質喪失TK的活性,導致藉由BCR-ABL蛋白質磷酸化的蛋白質受質無法產生其活性,進而抑制癌細胞增生訊息的傳遞。Glivec®CML病患的第三期臨床試驗便是針對初次診斷的慢性患者,比較STI-571或使用傳統干擾素及低劑量Ara-C的合併療法。目前追蹤的結果發現:不論在不正常血球數恢復正常(稱為完全血液學反應)的比例與速度,費城染色體的消失(稱主要細胞學反應)、疾病進一步惡化的時間、治療的副作用、及病患的耐受性上,使用STI-571的病患均有較好的表現。就現階段證據而言,STI-571應該是CML可以考慮的第一線標準治療,美國FDA也已通過此適應。至於長期存活,與其他治療合併的療效、與血液幹細胞移植的比較,仍須較長時間追蹤及進一步的臨床研究才能得到明確的結論。
    另一個可以使用STI-571治療的疾病是胃腸道結締組織腫瘤(gastrointestinal stromal tumor,簡稱GIST)。這種腫瘤並沒有一般肌肉或許旺氏細胞(Schwann cell)的染色反應,但都幾乎都有c-kitCD117)及CD34的表現,c-kit基因是一種前致癌基因,它位於第四染色體的長臂上,可以產生一個跨膜的TK(Transmembrance TK)接受器。而60﹪的GIST可以發現在c-kit基因有點變的現象,此突變使TK的接受器出現缺失,變成在不需接合子的情形下即具有活性,造成細胞的癌化。從2001年在 新英格蘭醫學期刊一個治療成功的個案報告後,之後的研究均發現STI571GIST有相當好的療效,反應率達53.7﹪,另有27.9﹪的病患疾病呈穩定而不再惡化。
Trastuzumab(賀癌平,Herceptin®Trastuzumab是一種由中國大鼠卵巢細胞株(Chinese hamster ovary cell line)以基因工程生產出的一種擬人化(humanized)抗HER2蛋白質的單株抗體(為IgG1)。在細胞及動物實驗上,均發現這種抗體可以抑制HER2蛋白質陽性的腫瘤細胞生長。在乳癌病患的臨床試驗上,以Trastuzumab單一藥物治療的反應率約在15﹪左右,而且,IHC3+的病患會IHC2+的病患有更好的反應率(18﹪比6﹪);進一步合併化學治療藥物(doxorubicincyclophosphamide)的研究則發現,併用Trastuzumab可改善反應率、腫瘤惡化時間、及整體存活率,而且安全性相當優異。對HER2過度表現的乳癌病患而言,Trastuzumab是一個相當有效的藥物;目前許多大規模的臨床試驗均在進行中,包括使用於手術後的輔助性化學治療;這些結果預期未來將可使Trastuzumab更有效的使用在治療HER2過度表現的腫瘤上。

腫瘤細胞表面接受體阻斷的標靶治療
    RituximabMabThera®
Rituximab是一種應用生物科技發展的嫁接(chimeric)鼠/人之單株CD20抗體(為IgG1),可與B細胞表面橫跨細膜(transmembrane)之表面抗原CD20生專一性結合。在大於95%的所有B細胞非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)會表現CD20RituximabB-淋巴癌細胞上的CD20接受體結合後,主要會引起補體依靠性細胞毒性(complement-depebdent cytotoxicity)及抗體依靠性細胞媒介性細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)來造成淋巴癌細胞死亡。大細胞B細胞淋巴癌(Diffuse large B-cell lymphoma)老年病患隨機分配接受rituximab併用傳統的CHOP化學治療,目前的結果發現併用組在完全緩解率、無病存活期、及整體存活期的成積皆優於單獨使CHOP組。依據三軍總醫院的使用經驗,不管在第一線或是第二線以後之單獨或合併治療,也證實rituximab的優異療效,同時病患的耐受性與安全性都相當優異。科技與醫療之進步更結合anti-CD20 monoclonal antibiody與放射性同位素Y90 (Yttrium-90-ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy, Zevalin®),先期之臨床試驗也證實其對復發性淋巴癌之療效。
    Gemtuzumab (Mylotarg®):急性骨髓性白血病是成年最常見的白血病,一般化學治療之五年存活率約20%。在老年或復發時預後均不佳,只有少數病患有合適之捐髓者有機會接受骨髓移植。在傳統強力化學治療之低療效及高副作用下,新型單株抗體之目標導向治療提供另一種選擇。一般急性骨髓性白血病細胞大多表現CD33表面抗原,而正常的造血幹細胞並不表現CD33,因此,利用抗CD33 單株抗體,可以更專一殺死血癌細胞,而不傷及正常的造血幹細胞。Mylotarg®是第一個帶有抗腫瘤抗生素Calicheamicin之單株抗體,在199911月出現後,隔年(2000)五月,美國FDA通過使用在急性骨髓性白血病,符合年齡大於六十歲、第一次復發、具有CD33表面抗原、且不適合接受傳統化學治療的病人使用。傳統的化療方式由於無法將細胞毒素集中於癌細胞處,往往對體內其它正常細胞也會產生相當的毒性;而Mylotarg®則可藉由該藥中的抗體成份辨識在百分之九十的急性骨髓性白血病患者癌細胞表面,但卻並不存在於骨髓外正常細胞的CD33抗原分子而達到集中細胞毒素於標靶細胞的目的;此外,由於血液幹細胞表面並不常表現該種醣蛋白分子,因此在消滅癌化的血球細胞後,正常的血液細胞仍可源源不絕的產生以維持身體正常的防禦機制。Mylotarg®的開發也為傳統醫師束手無策的老年或復發性急性骨髓性白血病患治療帶來一線曙光。

結論
    由上述種種在癌症標靶治療的發展上可知,標靶治療的優點在於運用於致病原因有關的分子生物學基礎,發展出具專一性、安全性的有效治療方式。這些抗癌新藥的研發,皆是先找出致癌機轉中或是癌細胞轉移繁殖關鍵的標靶,再設計合成出適當結構式的藥物。但因為腫瘤的致癌途徑通常並非單一成因,且是極為複雜的,因此發展合併治療的方式將是未來使用標靶治療藥物可能的方向。同時,新的標靶治療即使不能治癒癌症病患,但至少控制癌症的生長與轉移,為病患延長生命與爭取時間的同時,各種抗癌新藥陸續的開發與上市又將提供癌症治療的新契機,戰勝癌症已是指日可待。

標靶藥物要服用多久?

三軍總醫院 血液腫瘤科 何景良醫師 

  一般認為,如果病患是女性,不抽煙及肺腺癌,可預測標靶藥物的療效,但事實並非如此,分子標記分析証實有EGFR mutation 才是決定有治療效果的最重要因素,但標靶藥物要服用多久?是醫師常被問到的問題,目前肺腺癌的標靶藥物,健保給付的條件為曾接受含鉑化療藥物治療失敗後,才得向健保局申請使用,一般而言,標靶藥物可抑制腫瘤的增生,但並非治癒,醫師會以影像檢查判斷如果有效,會建議病患持續使用,直到腫瘤復發,所以病患服用醫師向健保局申請的標靶藥物,需聽從醫師指示,每日定時服藥,就像服用慢性病藥物一樣,除非有嚴重副作用,經醫師許可減量或停藥,病患不應自行調整劑量,否則腫瘤一旦復發,就無法再申請藥物治療了。2010年在歐洲腫瘤大會中報告指出,對EGFR mutation 的病患,Erlotinib平均可服用13.1月,腫瘤才復發。 

  臨床上,年紀大、病情進展迅速或生活功能不好的肺腺癌病患,可和醫師討論是否可先使用標靶藥物,醫師會考量病患的臨床特性,來決定使用標靶藥物數週,如果腫瘤縮少,病患生活品質改善,可和醫師再討論是否持續使用標靶藥物,但花費負擔大,或者改用化學治療,化療後如果未見療效,就可以向健保申請標靶藥物,在這段期間,如果能檢測出是否有EGFR mutation,可以和臨床標靶藥物治療的療效相呼應,更可決定病患治療的預後。

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瀏覽人次:5074 更新時間:2020/2/22 上午 10:19:00
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