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放射治療合併化學治療的原則
放射治療合併化學治療的原則
許文林原著  黃文彥改版

一、前 言:
  在過去,通常單獨使用放射治療或化學藥物來治療癌症病人,可是經過長久的追蹤及治療結果分析,發現單獨使用放射治療可能失敗的原因為 : 
1. 先天性對放射線抵抗力強(radioresistant)的腫瘤,如胃細胞癌、胃肉瘤,或黑色素瘤等 ;
2. 部份抵抗力較強的腫瘤細胞,如低氧細胞群:(hypoxic cell fraction);
3. 不理想的總劑量,分段計劃或治療計劃等 ; 
4. 全身性的腫瘤負荷(system tumor burden)等。

而單獨使用化學藥物也可能遇到的問題為 :
1. 腫瘤含有先天抗藥性的細胞而造成低效應率(low response rate) ;
2. 腫瘤一開始的治療效應不錯,但是因再生長(regrow)而引起後天的抗藥性增加;不理想的治療計畫,如給藥的方式,不同藥物的間隔時間; 
3. 缺乏真正的非交叉阻抗的處方(non-cross resistant regimen)。

由於以上單獨使用法的缺點,所以有人就開始尋求合併治療的可能性,主要是希望利用彼此的優點來對抗彼此的缺點,但是在合併以上二種治療方法之前,必須先充份了解放射線治療的效果及其可能引起的併發症或毒性。在化學治療方面,則必須先瞭解每一種藥物的藥理學;即瞭解藥物在何時何地作用,及何時或何種方式代謝。瞭解以上的因素,可幫忙找出最理想的藥物合併放射治療的順(sequence)及適時(timing)。

二、主要內容:

理想與原則
    放射治療與化學治療合用的理想為:
1. 提升放射治療的殺傷力
2. 抑制受放射治療傷害的細胞的修復能力
3. 使腫瘤細胞週期(ce11 cycle)產生同步現象,而增加殺傷力
4. 驅使靜止期的癌細胞進入生長期,以增加化學藥物的殺傷力
5. 縮小放射治療的照野等。

    對於治療方式合用的原則有以下四種:
1. 空間的合作(spatial cooperation) : 就是指化學治療以全身為目標,而放射治療則負責局部的大腫瘤或化學治療不能到達的中樞神經系統,在此原則下,只有被証明對惡性腫瘤有效的化學藥物才能被考慮用來作全身性的治療。
2. 獨立的毒性(independence of toxicity) : 這是指化學治療與放射治療的毒性必須小心的被評估,人體的器官對放射線的耐受劑量已經瞭解的相當清楚。化學治療所用的藥物,除了瞭解它的毒性之外,還必須瞭解單獨使用及多種混合使用的藥理,此外,瞭解藥物對細胞作用能力的機轉也是非常重要的,也唯有如此才能設計出理想的合併使用計劃。
3. 提高腫瘤的治療效應:這個原則主要是指藥物可提升放射治療的效果或放射線可使腫瘤細胞對化學藥物更容易起反應,這與第一個原則 (空間合作)可能有些衝突,因為藥物並不一定是:(1)具有細胞毒性(如放射致敏劑misonidazole) ; (2)很強的作用物,但它可改變細胞的存活曲線或改變腫瘤細胞在放射線照射後的修復能力。這個原則的推論即前面所提到的"適時"與"順序"的觀念,例如platinum可以抑制腫瘤細胞對次致死性傷害的修復能力,所以必須platinum存在細胞修復的時段內才有效。所以不能在放射治療前三個星期或放射治療後三個星期才給platinum,因為這樣就沒有提升(enhance)的效果了。
4. 增加對正常組織的保護:雖然有一些藥物,像WR-2721,其發展即是為了增強正常組織在接受放射治療的保護能力,但大部份的專家皆認為這個原則研究得最少。

目前由化學放射治療(chemoradiotherapy)所引起的副作用已大部份被瞭解,所以在使用之前大概都會注意到,但如果要發展一個新藥,則必需要研突清楚與放射治療合用可能產生的新毒性及產生毒性的時間及期間。

交互作用的機轉
  放射線與化學藥物交互作用的機轉到目前還末完全解決,如Alkylating agents和放射線治療皆可使在細胞週期中任何一期的細胞死去(雖然細胞殺死率可能與細胞週期中的分期有關。其他的化學藥物則是"phase specific”,例如Hydryxourea是S-phase抑制劑,而Vinca alkaloids則是阻斷M-phase,Pyrimidine analogus則是干擾DNA的合成,5-FU則是以減少thymidine的產生來影響RNA與DNA的合成,如此可將放射線的感性提高數倍。

合併治療的方式
  合併治療的方式有很多種,大致可分為:
1. 先化學治療後再局部放射治療
2. 先放射治療後再化學治療
3. 同時化學治療與放射治療(Concurrent simultaneous)。

    另外還有一種即三明治的方式,也就是以放射治療為肉夾在兩片化學治療當中,當然還有其他的變通方式,如交替使用法等。

先用化學治療再用放射治療的好處為:
1. 可以直接評估化學治療的效果,不會與放射治療的效果混在一齊。
2. 腫瘤經化學治療以後,可以縮小體積,減少缺氧細胞的數目及促進再氧化(reoxygenation) 。
3. 腫瘤體積的縮小當然也可以縮小放射治療的照野,而減少被照射的正常組織體積。
4. 腫瘤先經化學治療縮小以後,可增加後續的放射治療局部控制率。

先用放射治療再用化學治療的方法的好處為:
1. 放射治療不但可以先去除生長中的癌細胞,也可以去除在G休息期(resting phase)的細胞,增加以後化學治療的效果。
2. 大量癌細胞先被放射治療殺死後,可以喚醒無活動的癌細胞(quiescent cell),增加後續的化學治療效果 。
3. 放射治療對腫瘤血管床及細胞膜的作用可能增加化學藥物對細胞的穿透性。但放射治療與化學治療之間的間隔時間太長的話,可能會減少血管分佈而減少藥物在腫瘤的分佈。

    同時合併放射治療與化學治療可以有機會直接彼此作用而提高相互的效果,例如化學藥 物可以改變細胞的存活曲線的斜率,也就是影響細胞對次致死傷害(sublethal damage)及潛在致死傷害(potential lethal damage)的修復能力,因而提高放射治療的殺傷力。但是兩者同時合併使用也可能提高了治療的毒性(toxicity),所以兩者合併使用的方法中,同時給予的方法所佔的比例並不高。

合併治療方式的名稱
   為了更容易描述合併治療方式(combined-modality),Dr. Steel在 1979 年提出了一些名詞,如加成作用(additive),次加成(subadditive),超加成 (supraadditive),對抗作用(antagonism),提升作用(enhancement),抑制作用(inhibition),交互作用(interaction),非交互作用(non-interaction),保護作用(protection),致敏作用(sensitization),以及協同作用(synergism)。

劑量效應因素
    劑量效應因素(dose effect factor)簡稱DEF,是指單獨放射治療達到某一生物效應的劑量除以放射治療加上化學治療達到相同生物效應所需的放射劑量,這個值可能被腫瘤、正常組織、放射線及化學藥物的劑量與程序所影響。Phillips & FU在 1978年曾經報告不同藥物的DEF值,Lelieveld在l985年也報告了以6種不同藥物與不同放射劑量來相互作用,結果發現Cisplatin與Cyclophaphamide有治療利益。雖然效果的產生提升了此種合併治療法的興趣,但是對正常組織或器官所產生的副作用則必須加以注意,除了臨床所看到的急性、次急性及遲延效應外,還需注意可能引起的第二個惡性腫瘤的機率。

三.結論:
    化學放射治療(chemoradiotherapy)曾經成功的用在某些腫瘤,企圖尋求出一個最理想的癌症治療方式,其主要的理念不外是第一:放射治療是以局部控制為主,對存活率可能有些幫忙;第二:加上化學治療不但可提升局部控制率,也可以殺死已轉移出去的顯微癌細胞而增加存活率。但在實際操作上,是否會增加急性、次急性、遲延性作用及第二次惡性腫瘤的發生率,還需要更多的大型前瞻性臨床研究才能得到結論。
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更新時間:2022/8/9 上午 08:05:26

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