大腦多形性膠質母細胞瘤
大腦多形性膠質母細胞瘤任益民醫師一,前 言 多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)是大腦最常見的惡性腫瘤，也是不折不扣的腦癌，如僅使用手術治療，中期存活僅有3-4個月；加上手術後放射治療，可延長至10個月；加手術後放療及BCNU，可將中期存活再延長一點至一年，近年來有口服化療藥Temodal，根據2005年新英格蘭雜誌的報導，兩年的存活率可從10%提升到27%，明顯改善了病人的存活率。由於先前的療效實在很差，便有許多學者嘗試各類非傳統的新療法。所謂「新」，在此作者定義為除單純手術切除加上一天一次傳統照射法之外的其它療法，並分別加以介紹，盼能引起讀者對多形性膠質母細胞瘤的更多創新見解。
二,主要內容:非傳統照射法 過去標準的手術後放射治療方式，是每天照射一次、每次180-200 cGy、總劑量6,000cGy。近年有一種放射治療方式，每天照射兩次或三次，但大都以每天兩次、每次110-120 cGy的方式，總劑量給予7,000-7,200 cGy，稱作「多分次照射」(hyperfractionated radiotherapy)。使用多分次照射法的優點是，可以提高總劑量但卻不會增加副作用；而劑量提高理論上腫瘤控制率也能提高。但至目前為止，仍無肯定的數據證明此法確實比傳統照射法較能治癒多形性膠質母細胞瘤。 另一種照射法，也是一天兩次，但是每次照射量為150 cGy，總劑量為6,000-6,900cGy，因為總治療天數縮短相當多，稱為「加速多分次照射」(accelerated hyperfractionated)。其理論基礎在於多形性膠質母細胞瘤乃生長迅速之腫瘤，以傳統照射法治療時，據文獻報導可有高達33%的腫瘤在照射中出現腫瘤不減小反增大的現象，因此縮短照射天數應可以減少其癌細胞增生之機會。但如同多分次照射一樣，目前為止尚未能證明療效確實勝於傳統照射。 以上兩種非傳統照射法，在理論上有其優於傳統照射法者，雖然仍須臨床實驗詳加考證其效果，但觀諸傳統照射法仍無法治癒多形性膠質母細胞瘤的現實情況下，加以多分次法及加速多分次照射法又已證明副作用並不高於傳統照射法，在臨床治療上，仍是一個合理的選擇。 另一種非傳統照射法，正好與上述多分次相反，稱「低分次照射法」(hypofractionated)，乃是增加每次照射量、減少總照射次數的一種方式。以多形性膠質母細胞瘤為例，Slotman等人每次照射3Gy、總劑量42 Gy治療30例病人，其中期存活為36週，與文獻中一般照射法的資料並無差異。低分次法因從放射生物學的理論言可能較易造成正常組織副作用，因此作者並不建議使用。 組織插種法(Interstitial brachytherapy) 組織插種法是一種特殊的放射治療技術，乃是將金屬或塑膠材質的細管直接插入腫瘤及周邊組織，再將放射性射源置入管內，達成照射目的。其特點在於射線直接作用於腫瘤，不像一般的體外照射，在射線到達腫瘤之前、後，會同時照射到正常組織。 此種技術運用於復發性多形性膠質母細胞瘤，在1980年代即已證明有顯著效果，有病人可長期存活達53個月。也有報告手術前或後給予組織插種治療合併體外照射，多形性膠質母細胞瘤病人中期存活可達23個月。 目前多形性膠質母細胞瘤治療效果最好的文獻，也大都是採用手術加體外放射治療加組織插種治療的方法。雖然插種治療似有相當的效益，但是因為過程較複雜，以及傳統上較不普及，在台灣使用並不普遍。本部曾於數例大腦多形性膠質母細胞瘤的例子施以組織插種法，可說略有經驗。 立體定位光子刀(Stereotactic radiosurgery) 早在1950年代，瑞典的神經外科醫師Laksell即已設計發展一種使用三度空間立體定位術配合鈷六十體外照射的「伽瑪刀」，治療顱內良性病灶如動靜脈畸形(AVM)、腦下垂體瘤等。經過四十年的發展，伽瑪刀已是發展成熟的技術，對於顱內許多良性病灶，確能以此非侵犯性療法達到良好的效果。 但伽瑪刀購置所費不貲，設備須上億元，其所使用之鈷六十每五年須更換射源，由於射源多達201顆，經費也高達億元。本文所論之立體定位光子刀(或放射手術)，其原理與伽瑪刀相同，但使用直線加速器，可免去昂貴的設備及定期更換射源之苦，其對於顱內病灶的療效與伽瑪刀相似。 無論伽瑪刀或立體定位光子刀，由於過去使用於動靜脈畸形(AVM)、腦下垂體瘤等疾病成功的例子，近年也有報告將之用於多形性膠質母細胞瘤，從已有的文獻看，均為手術後先施以遠隔放射治療後再作為局部加強照射之用。雖然理論上十分理想，但幾篇報告均未能顯示立體定位光子刀對多形性膠質母細胞瘤有幫助。 硼中子補捉照射法 這是一種理論上很有潛力的新療法，原理是將能選擇性積聚在癌細胞的含硼藥物注入人體，再以熱中子或超熱中子照射，此時腫瘤細胞中的含硼化合物發生「中子補獲反應」(一種核物理反應)，並釋出高能粒子，進而選擇性的殺死含高濃度藥物的癌細胞。此療法所須設備昂貴，僅有少數國家擁有。 輻射致敏法 何以放射治療無法治癒多形性膠質母細胞瘤？主要原因為該細胞對放射線有抗拒性。既然多形性膠質母細胞瘤對放射線有抗拒性，是否有方法可以降低其抗拒性？從理論上來看，所謂的「輻射致敏劑」(radiosensitizer)是最可能的解決途徑；簡言之，輻射致敏劑可以使原本對放射線不敏感的細胞變的敏感。 含鹵素嘧啶(halogenated pyrimidines)是最早發現的輻射致敏劑之一，因此有學者研究將IUDR(iodo-deoxyuridine)、BUDR(bromo-deoxy uridine)經靜脈注入病人血中，因為BUDR與IUDR均為胸腺核甘(thymidine)的同功異質體(analogue)，因此會在DNA合成時併入DNA結構中，並使細胞對放射線的敏感度提高。 而且此類致敏劑因為會選擇性併入S phase的細胞，而多形性膠質母細胞瘤生長分裂快速，S phase中之細胞甚多，是使用IUDR與BUDR的理想疾病。據美國放射腫瘤群(RTOG)的研究，79個接受IUDR注射的grade III(anaplastic astrocytoma)、IV(即多形性膠質母細胞瘤)病人，經長期追蹤，發現對其中21個gradeIII的病人有正面的影響，中位數存活達3.2年，五年存活為33%，均較一般grade III的病人好，但對於多形性膠質母細胞瘤則沒有影響。 另一篇屬metaanalysis的文獻，將過去數個使用BUDR的臨床研究合併分析，病人數多達2,077個，發現BUDR的使用確能提高多形性膠質母細胞瘤的放射治療效果，對anaplastic astrocytoma的幫助反而較少。本文作者也曾試圖使用此藥，但發現國內並未進口人類用等級之BUDR或IUDR，只得作罷。 何以放射線無法將部份癌病消滅，可能的原因之一是腫瘤一旦大過0.2-0.3 mm，腫瘤中心位置便會缺氧，而缺氧的細胞對放射線有抗拒性則已是久經証明的放射生物基本知識。 依此推理，如果能設法提高血中氧分壓，使原來缺氧的癌細胞不再缺氧，豈不就能使原來放射線殺不死的抗拒細胞可以被消滅？先前有國外有學者嘗試在病人照射前及照射中，令病人吸用一種叫carbogen的氣體（95% O2 + 5% CO2）以提高血中氧分壓，期能因此提高放射治療的治癒率。 另外維生素B3的代謝物nicotinamide可能有擴張腫瘤血管、增加其氧分壓的效果，經初步試驗，將兩者同時用於大腦多形性膠質母細胞瘤，對部份病人確有幫助。作者曾想使用nicotinamide來作為對放療反應不好的病人的輻射致敏劑，但發現由於nicotinamide乃是陳年老藥，本院早已不再進藥，只得退而求其次，採用維它命B3即niacin。 此藥經代謝後產生nicotinamide，因此理論上應有如nicotinamide的效果。作者如遇腫瘤照射後反應不佳者，常在照射前30分鐘口服給予niacin 200-300 mg，病人均有皮膚發熱、變紅等現象，表示確有血管擴張現象，但是否確能增強腫瘤療效，尚有待正式研究驗證。 化學療法 化學治療用在多形性膠質母細胞瘤，早於1969年時已有之，嚴格而言稱不上「新療法」，但鑑於其有一定效果但又非例行給予，且新化療藥物不斷上市，仍列入本文討論。常用藥物有nitrosoureas類的ACNU, BCNU, CCNU,及PCNU。 另外procarbazine、vincristine、etoposide、cisplatin、taxol等也均有文獻使用，均作為手術與放射治療之外的輔助。經驗最多及最可能有效的為BCNU，其它藥物的作用也往往引用BCNC的結果當作比較的基線。 大體而言，輔助性化療對於多形性膠質母細胞瘤的效益仍未能確定，雖然如前述手術加手術後放療及BCNU可將中期存活延長一點，但在多個隨機分配的臨床實驗中，手術後接受放射治療及化學治療組的病人，其存活並未優於僅接受放射治療者。目前文獻中使用體外放射治療效果最好的多篇報告，是體外放射治療之後再給予組織插種或X光刀局部加強，其中期存活在16-22個月之間。 文獻中有不少經動脈灌注化療藥物的報告，理論上可以選擇性提高腦部藥物濃度，但臨床實驗結果，大都無法改善存活或中樞神經毒性太大。另外近年有一些放射治療與化學藥物同時給予(concurrent chemoradiotherapy)的臨床研究，結果似乎較單獨放射治療要好，但都僅是評估治療毒性的phase 、或檢測腫瘤反應率的 phase II研究。這種情況普遍見於文獻，有關多形性膠質母細胞瘤化學治療的研究，幾乎全是phase I、II的階段，顯示化療藥物對於多形性膠質母細胞瘤的效益，迄今仍無超越BCNU的突破。 化學治療在癌症病人用到最極致的例子，就是使用大劑量徹底的殺死癌細胞，再使用骨髓移植救命，這種辦法也有學者用在多形性膠質母細胞瘤， 顱內植入藥物聚合體 化學治療之所以效益不彰，經由靜脈注射使得藥物四處流注造成副作用，無法選擇性攻擊腦內癌細胞是一主因。除上述IUDR、BUDR等藥物經由細胞合成DNA途徑可選擇性於多形性膠質母細胞瘤積聚外，有學者想到一種聰明的方法，可將藥物局部、選擇性的送到癌細胞處。 大致過程是將化療藥物如BCNU、紫杉醇、或IUDR等與一種特定的聚合物混合，再打製成錠，植入腦部病灶處。由於選用的聚合物會逐漸生物分解，釋出藥物，因此可以將局部藥物濃度提高至原經靜脈注射的三百倍！文獻中有少數幾篇用於多形性膠質母細胞瘤的報告，似可延長病人存活。 免疫療法 免疫療法長久以來一直無法在癌病的治療上有所突破，在大腦多形性膠質母細胞瘤也不例外。但仍時有一些令人振奮的發現，使得世人得以一直有所期待。例如專家研究，多形性膠質母細胞瘤之細胞有高濃度的interleukin-4(IL-4)的受體，於是便以IL-4受體毒素IL-4(38-37)-PE38KDEL直接注射裸鼠的移植多形性膠質母細胞瘤腫瘤，可使腫瘤完全消失。 另一組作者則採用IL-2加LAK細胞(lymphokine activated killer cells)，給予19個復發的惡性腦瘤病人(其中15例為多形性膠質母細胞瘤)注射，結果有兩例腫瘤完全消失、兩例部份消失，同時多形性膠質母細胞瘤病人之中期存活可達53週，遠高於同時期復發但未接受此免疫治療的病人的25週。 但是免疫療法是否真正有幫助，仍須經過隨機臨床實驗的考驗，目前而言，只能當作一種試驗性的方式。 基因療法 基因療法是時下熱門話題，由於多形性膠質母細胞瘤療效不佳，因此有專家想將此新方法運用於此病也是很自然的事情。目前曾實際用於多形性膠質母細胞瘤病人的臨床報告甚少，似僅有p53抑癌基因，有跡象顯示可以使多形性膠質母細胞瘤之細胞死亡。 P53在許多癌病中會出現突變喪失功能，學者發現在多形性膠質母細胞瘤也是如此。經過重新注入正常p53基因後，多形性膠質母細胞瘤會縮小消失。另外，由於多形性膠質母細胞瘤之細胞含有高濃度之protein kinase C，有學者以antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotide來攻擊protein kinase C-alpha的mRNA，可使老鼠身上之移植多形性膠質母細胞瘤縮小。但基因治療目前文獻可見的僅及於動物實驗，距臨床實用，仍有長路要走。口服化療藥Temodal(帝盟多,Temozolomide)Temodal為一種口服的化療藥，根據2005年新英格蘭雜誌的報導，兩年的存活率可從10%提升到27%，明顯改善了病人的存活率，早期的文獻指出在診斷glioblastoma multiforme後活不過5年，如果活超過5年表示診斷錯誤，但在現今的年代，使用手術合併放射治療及Temodal藥物之後，5年的存活率提高到10%。三,結論: 多形性膠質母細胞瘤目前幾乎算是無法治癒的腦癌，標準治療為手術加放射治療，以及加上化學治療Temodal，能略為延長病人存活。最有效的放射治療方式，應是多分次照射法，在適當的病人若加上組織插種，會較傳統的放射治療達到較佳的療效，目前的標準治療為使用手術合併放射治療及Temodal藥物，其他新的療法仍待開發。