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大腸直腸癌致癌的遺傳基礎及未來之展望 
國防醫學院醫學科學研究所 朱堂元
        由於近年來分子生物學的進展,癌症生成的機制已逐漸明朗。簡單的說癌症是由於控制細胞生長、分化及凋亡的基因的一系列遺傳突變所造成。這些基因包括腫瘤基因﹝oncogene﹞、腫瘤抑制基因﹝tumor suppressor gene﹞、及調節基因﹝modifier gene﹞。通常,細胞必需經由數十代、數百代的演化,逐漸累積特定順序的遺傳基因突變(稱之為遺傳路徑, genetic pathway)逐漸的由正常細胞→變異細胞及良性瘤→非侵犯性癌→侵犯性癌→轉移癌的步驟行成。但在這漸進的過程中,只要其中任一細胞產生進一步的癌化突變,它就會不斷的分裂,迅速形成一更惡性的腫瘤。近來的研究顯示不同組織型態的大腸直腸癌有不同的遺傳路徑。譬如散發性大腸直腸癌(sporadic CRC)癌化的細胞及基因變異的順序為:正常上皮經→APC(adenomatous polyposis coli)突變→早期腺瘤(early adenoma)→K-RAS突變→中期腺瘤(intermediate adenoma) → SMAD 4, SMAD2, DCC突變→晚期腺瘤(late adenoma)→TP53突變→大腸直腸癌;家族遺傳性APC的突變,即大腸腺瘤瘜肉群病,則使得此一癌化的遺傳途徑更容易發生;另一些家族遺傳病造成的大腸癌如Peutz-Jegher Syndrome (PJS), Juvenile Polyposis Syndrome (JPS), 及Cowden’s Syndrome也是走此一遺傳路徑,只不過相關的精源性突變(germline mutation)基因,即PJS的LKB1,JPS的DPC4 (Smad 4),及Cowden’s Syndrome的PTEN會產生調節作用(modifer effect)造成以APC為首的遺傳路徑加速進行。這些致癌基因的突變通常是很難產生的,因為細胞中有一套DNA修復系統能有效地修復突變的基因,所以開始癌化的細胞需要經過很長的時間(約二十年以上)才能完全癌化,但是有一種家族遺傳性癌症,即遺傳性非瘜肉群大腸癌 (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC),先天上即有DNA修復腜(如MSH2, MLH1, PMS1, PMS2等)之缺陷,使DNA在複製時偶發的錯誤(鹼基錯配,mismatch)無法修復,以致在增殖快速的大腸及子宮表皮細胞中這種複製錯誤快速地累積;當它發生在關鍵的致癌基因,如TGFBR2, IGFIIR, BAX 及E2F4時細胞便開始加速產生癌化,而形成早發性極多發性癌症。另一種潰瘍性大腸炎導致的大腸直腸癌(ulcerative colitis associated colorectal carcinoma (ACACRC)的形成則是由正常上皮→TP53突變,染色體套數異常→低度細胞變異(low grade dysplasia)→高度細胞變異(high grade dysplasia)→UCACRC。當然,實際上的癌化遺傳途徑要比以上所訴的還要複雜得多。例如一些DNA甲基化及去甲基化(DNA methylation and demethylation)所代表的超遺傳現象(epigenetic effect),血管新生(neovasculogenesis)以及癌化細胞周圍的病理學上所謂正常細胞的周邊致癌效應,都與癌症生成有關。

        隨著人類基因體的全面解碼,各種不同形式是的大腸直腸癌的遺傳途徑,以及影響此一途徑的各種調節基因型(polymorphisms of modifier genes)(即一般所稱之癌症或抗癌體質)將被一一解開。佔所有大腸直腸癌百分之5-10的家族遺傳性大腸癌已經可以藉由抽血檢驗精源性基因突變在細胞開始癌化以前得到診斷並加以預防及完全治癒。目前也有報導指出可藉由糞便採樣偵測KRAS,TP5及其他基因變異來幫助早期篩檢及診斷散發性大腸癌。展望未來,所有的癌症切片都將會以基因晶片來分析癌細胞中之癌化遺傳路徑,並藉此選擇最適當的治療及追蹤模式。當人類基因體的個別差異,即所謂的基因多型性(polymorphism)也解開以後,人們更將可抽血檢驗其基因體型(genome typing),並從中瞭解其遺傳〝體質〞會在甚麼環境下,在幾歲時發生哪種癌症,及其機會之多少,並據以擬定防癌及篩檢的策略;當然這也將被列為個人最機密的隱私,並會延伸出一連串道德與倫理的問題。至於針對早期診斷出來的基因突變,亦將會有更專一更有效的化學療法來矯正基因突變所造成的生理變化,或在更遠的將來,直接矯正細胞中的突變基因。且讓我們拭目以待。

參考資料:

1. Ilyas M, Straub J, Tomlinson IPM and Bodmer WF, 1999: Genetic pathways in colorectal and other cancers. Europ J Cancer, 35: 1986-2002.

2. Chung DC, 2000: The genetic basis of colorectal cancer: Insights into critical pathways of tumorigenesis. Gastroenterology, 119: 854-865.

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瀏覽人次:2113 更新時間:2020/1/25 下午 07:39:57
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