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HERCEPTIN在乳癌的應用
HERCEPTIN在乳癌的應用
趙祖怡原著

一、前 言：
　　 Herceptin是一種單源抗體，其標靶蛋白為HER-2/neu抗原，只要癌細胞表面有過度表現HER-2/neu抗原，便有機會被Herceptin所抑制或消滅。那麼，什麼又是HER-2呢? HER-2是Human Epidermal Growth Factor Receptor-2之簡稱，為一種腫瘤基因(oncogene)，其所傳譯之蛋白質是存在於細胞膜表面之一種生長因子受體，p185HER2。

　　由於HER-2最早是在1981年於鼠類 (rat) 神經腫瘤被辨識出來，故又名neu，也被稱為c-erbB-2。許多種癌症包括肺癌、乳癌、大腸癌等均被發現有HER-2過度表現之現象，而其中研究最為詳細的便是乳癌，因此本文以下亦將以乳癌作為代表對Herceptin藥物作一論述。

二、主要內容：

HER-2與乳癌間之關係
　　 大約25~30%乳癌患者其腫瘤有HER-2過度表現之現象，研究發現這些患者之預後比沒有HER-2過度表現之患者來的差。生物學家對這種現象作了以下之研究；首先,他們將HER-2基因轉染(transfect)到一須依賴表皮生長因子才能生長之乳癌細胞株,MCF-10。MCF-10原本無法在生物體(in vivo)形成腫瘤，結果經HER-2轉染的MCF-10，其生長不但不再須要表皮生長因子,而且可以在生物體內形成腫瘤。

　　其次, 研究者將一段HER-2之 "anti-sense DNA" 植入一原本過度表現HER-2之細胞株，結果發現此株細胞在失去HER-2之過度表現後，凋亡(apoptosis)之現象增加，細胞因而無法增長；此外，HER-2可使cyclin D1基因之表現增加，而cyclin D1基因和腫瘤形成之能力具有相關性；HER-2亦可影響actin分子之表現，而actin和細胞pseudopod之形成有關。

　　換句話說，HER-2表現可增加癌細胞轉移之能力，因此，上述種種研究結果可以解釋HER-2與腫瘤之形成與預後為何相關聯性。在動物實驗方面, HER-2基因過度表現之transgenic雌鼷鼠 (Balblc mouse) 與正常之雌鼷鼠(Balblc mouse)比較，前者在出生後三百天時已有80%發生乳癌,而後者發生乳癌之機率為零。

　　 西元1987年,Slamon等學者則發現乳癌患者若有HER-2過度表現，其中位存活期約為3年，而沒有HER-2過度表現之患者則為6~7年。由以上實驗室與臨床研究所得到之結果都證實了HER-2為乳癌不好的預後因子之一。

HERCEPTIN及臨床前研究
　　Herceptin是一種利用基因工程技術所製備的 "鼠面人身" 型單源抗體,其前端Fab片段為源自鼷鼠(Balblc mouse)之結構，但其Fc部份則源自人類。

　　Herceptin之標靶蛋白即為p185HER2，兩者結合能力極強 (Kd=0.1nM)並有極高之特異性。在其整體結構中鼷鼠蛋白佔5%，人類蛋白佔95%，這種鼠面人身之結構有兩個優點，一為減低抗原性以降低人體對Herceptin產生抗體之能力，另一為增加其在人體召募免疫細胞與補體之能力。Herceptin在實驗室中可成功地抑制具有HER-2過度表現之人類癌細胞株之生長，其所須之濃度為1~10mg/mL；亦被發現可強化由Fc受體所執行之抗體依賴性細胞毒殺活性(antibody-dependent cytotoxicity)，且能使細胞表面之p185HER2表現減少。

　　 將人類乳癌細胞植入裸鼠再以Herceptin來治療，治療劑量之範圍為3~100mg/kg，結果發現腫瘤之生長明顯地被抑制，而且被抑制之程度隨Herceptin劑量之增加而更趨明顯 (dose-dependent)。

　　若將Herceptin與化學藥物doxorubicin或paclitaxel合併使用，則有協同效應。在上述研究中發現鼷鼠類動物對Herceptin具有良好的耐受性，其半衰期為5~10天，沒有過敏性休克的反應發生，而且也不會有心臟及神經組織毒性。

HERCEPTIN之人體試療
　　HER-2基因在1985年被clone出來，1990年HER-2之單源抗體被製造出來，於1990年Herceptin即已開始進入第一相之人體試療，1993年開始第二相之人體試療，1995年開始第三相之人體試療，其中最重要之兩個研究即為代號為H0649g及H0648g之人體試療。

　　 H0649g人體試療為使用單一藥物Herceptin來治療以前曾經化學治療後復發之乳癌病患，這些患者之腫瘤均有HER-2過度表現的現象。自1995年4月起至1996年9月共有222位病患參與研究，其治療方式是起始劑量靜脈注射4 mg/kg,爾後每週靜脈注射2 mg/kg作為維持劑量直到疾病惡化為止。

　　 這項研究之主要目的在於檢測治療緩解率及Herceptin之安全性，次要目的在於檢測緩解持續時間,存活期及生活品質度。結果在222位病患中有8位獲得完全緩解，26位獲得部份緩解,總緩解率為15% (95% 信用區間:11~21%)，中位緩解期為9.1個月(95% 信用區間: 6.5~10.5個月)，中位存活期為13個月。H0649g人體試療所得到之結論為：Herceptin是一治療復發轉移性乳癌之有效藥物。

　　 H0648g人體試療為研究合併使用Herceptin與化學藥物來治療轉移性乳癌患者是否比單獨使用化學藥物來的好。

　　自1995年6月起至1997年3月共有469位病患參與研究，參加研究的條件必須是癌細胞有HER-2過度表現及以往未曾接受過化學藥物治療的乳癌患者，但以往曾接受過手術後輔助性化學藥物治療者則不在此限。

　　參與之病患分成兩大組，第一大組之病患以往未曾接受過anthracycline類藥物治療，第二大組之病患以往曾接受過anthracycline類藥物治療前者又分成兩小組，一組以adriamycin及cyclophosphomide (AC) 治療，另一組以AC加上Herceptin治療；後者亦分成兩小組，一組以paclitaxel 治療，另一組以paclitaxel加上Herceptin治療。

　　Herceptin注射之方式與劑量同H0649g研究，adriamycin之劑量為60 mg/m2或以epirubicin75 mg/m2替代，cyclophosphomide之劑量為600 mg/m2,paclitaxel為175 mg/m2，化療每三週一次共六療程。H0648g研究之主要目的在於比較化療及化療加Herceptin開始治療後至疾病惡化之時間及其安全性，次要目的在於比較緩解率，緩解持續時間，一年存活期及生活品質。

　　共有235位病患接受化療加Herceptin，234位病患接受化療;前者治療後至疾病惡化之中位時間為7.6個月，而後者僅為4.6個月(p=0.001)；在AC+ Herceptin這一組為8.1個月，AC這一組為6.1個月(p=0.0003)；paclitaxel+ Herceptin這一組為6.9個月，paclitaxel這一組為3個月(p=0.001)。在緩解率方面，化療加Herceptin這一組完全緩解率為8%，部份緩解率為41%，總緩解率為49% (95% 信用區間:42~55%)；而化療這一組完全緩解率為5%，部份緩解率為27%，總緩解率為32% (95% 信用區間:26~38%)，兩者比較所得之p值為0.0002。

　　再細分時發現AC+ Herceptin與AC這一組緩解率之高低並無區別，但在paclitaxel+ Herceptin與 paclitaxel這一組比較緩解率之高低為42% vs.16% (p=0.0001)。至於在緩解期方面則不管是AC或 paclitaxel有加上Herceptin這一小組均比單獨使用化療這一小組來的長。一年存活率方面以化療加Herceptin這一組比單獨使用化療這一組來的高 (78% vs. 67%, p=0.008)。

　　 生活品質方面，有使用Herceptin這一組之患者在第20週時有明顯之改善，而單獨使用化療這一組未獲改善。在長期存活率方面兩組並無區別，可能是單獨使用化療這一組之患者在治療失敗後轉而使用Herceptin之故。H0648g人體試療所得到之結論認為，將Herceptin與化療合併使用對轉移性乳癌之病患可以延長疾病惡化之時間，提高緩解率與延長緩解期，及增加一年存活率。

　　 除了上述兩項研究之外，另有一項研究是以單獨使用Herceptin來作為治療有HER-2過度表現轉移性乳癌之第一線藥物，共有113位病患參與研究,其完全緩解率為5.3%，部份緩解率為17.7%，總緩解率為23%，HER-2過度表現程度越強者其治療效果越佳。

HERCEPTIN之安全性
　　 由於Herceptin是一種生物製劑,其安全性亦是醫師及病患所關心之重點，在H0649g人體試療中發現單獨使用Herceptin時所發生常見之副作用包括發冷、發燒、疼痛、疲勞、嘔吐、頭痛等。

　　通常在第一次注射時副作用比較明顯，第二次以後這些副作用發生之頻率便減低了，而副作用之嚴重程度大多為輕微到中度，可為病人良好耐受。在H0648g人體試療中則發現類似H0649g人體試療之副作用，但在化療加Herceptin這一組有比較嚴重之副作用，在AC+ Herceptin這一組常見之副作用包括發冷、發燒、疼痛、疲勞、嘔吐、頭痛、心臟衰竭、咳嗽、氣喘、背痛、腹瀉、脫水、低血鉀症、感染、白血球降低、咽喉炎、失眠等。

　　在paclitaxel+ Herceptin這一組則為發冷、發燒、關節酸痛、失眠、腹瀉,咳嗽、心博過速、意外傷害、座瘡、皮膚紅疹、流鼻血、肌肉緊繃、病毒感染、鼻炎、鼻竇炎、細菌感染等。

　　由於在前述研究中有四位患者發生了鬱血性心臟衰竭之副作用，而此種副作用完全沒有在預期中，故研究小組對此作了進一步之研究分析，有以下結果發現：1.若同時使用AC與Herceptin有較大機會發生心臟功能受損；2.單獨使用Herceptin或同時使用paclitaxel與Herceptin時發生心臟功能受損之機率較低且程度較輕；3.心臟衰竭之副作用可以非常嚴重甚至致死,但可以藥物矯治；4.年齡愈大愈容易發生鬱血性心臟衰竭之副作用。

　　在H0648g與H0649g兩項研究中因為藥物副作用而導致Herceptin停藥之比率如下：Herceptin alone 1%, AC + Herceptin 14%, paclitaxel + Herceptin 4%。在抗原性方面，903位曾接受Herceptin之病患中僅有一位產生了對抗Herceptin之抗體，發生於九次注射以後且並無臨床症狀發生。整體而言,Herceptin不管是單獨使用或是與化學藥物合併使用均可為患者耐受良好，但與AC合用時須提防心臟功能受損。

二、結論：
　　 Herceptin之抗癌性可能由以下多個作用機轉完成，第一個可能機轉是Herceptin與p185HER2結合之後對細胞內部訊息傳遞造成影響，導致腫瘤基因之抑制或腫瘤抑制與自殺基因之活化；第二個可能機轉是Herceptin與癌細胞上的p185HER2 結合後，吸引及活化了吞噬細胞及其他免疫細胞而將癌細胞毒殺；第三個可能機轉是Herceptin阻斷了生長激素與癌細胞之結合，使癌細胞之生長受到阻斷。

　　目前已發現具有HER-2過度表現之癌症除了乳癌之外尚包括肺癌、大腸癌、卵巢癌等，是否Herceptin對於其他癌症也有類似治療乳癌之效果則有賴更多臨床研究去證實。
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更新時間:2024/4/26 下午 04:07:22

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