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HERCEPTIN在乳癌的應用
HERCEPTIN在乳癌的應用
趙祖怡原著

一、前 言:
   Herceptin是一種單源抗體,其標靶蛋白為HER-2/neu抗原,只要癌細胞表面有過度表現HER-2/neu抗原,便有機會被Herceptin所抑制或消滅。那麼,什麼又是HER-2呢? HER-2是Human Epidermal Growth Factor Receptor-2之簡稱,為一種腫瘤基因(oncogene),其所傳譯之蛋白質是存在於細胞膜表面之一種生長因子受體,p185HER2。

  由於HER-2最早是在1981年於鼠類 (rat) 神經腫瘤被辨識出來,故又名neu,也被稱為c-erbB-2。許多種癌症包括肺癌、乳癌、大腸癌等均被發現有HER-2過度表現之現象,而其中研究最為詳細的便是乳癌,因此本文以下亦將以乳癌作為代表對Herceptin藥物作一論述。

二、主要內容:

HER-2與乳癌間之關係
   大約25~30%乳癌患者其腫瘤有HER-2過度表現之現象,研究發現這些患者之預後比沒有HER-2過度表現之患者來的差。生物學家對這種現象作了以下之研究;首先,他們將HER-2基因轉染(transfect)到一須依賴表皮生長因子才能生長之乳癌細胞株,MCF-10。MCF-10原本無法在生物體(in vivo)形成腫瘤,結果經HER-2轉染的MCF-10,其生長不但不再須要表皮生長因子,而且可以在生物體內形成腫瘤。

  其次, 研究者將一段HER-2之 "anti-sense DNA" 植入一原本過度表現HER-2之細胞株,結果發現此株細胞在失去HER-2之過度表現後,凋亡(apoptosis)之現象增加,細胞因而無法增長;此外,HER-2可使cyclin D1基因之表現增加,而cyclin D1基因和腫瘤形成之能力具有相關性;HER-2亦可影響actin分子之表現,而actin和細胞pseudopod之形成有關。

  換句話說,HER-2表現可增加癌細胞轉移之能力,因此,上述種種研究結果可以解釋HER-2與腫瘤之形成與預後為何相關聯性。在動物實驗方面, HER-2基因過度表現之transgenic雌鼷鼠 (Balblc mouse) 與正常之雌鼷鼠(Balblc mouse)比較,前者在出生後三百天時已有80%發生乳癌,而後者發生乳癌之機率為零。

   西元1987年,Slamon等學者則發現乳癌患者若有HER-2過度表現,其中位存活期約為3年,而沒有HER-2過度表現之患者則為6~7年。由以上實驗室與臨床研究所得到之結果都證實了HER-2為乳癌不好的預後因子之一。

HERCEPTIN及臨床前研究
  Herceptin是一種利用基因工程技術所製備的 "鼠面人身" 型單源抗體,其前端Fab片段為源自鼷鼠(Balblc mouse)之結構,但其Fc部份則源自人類。

  Herceptin之標靶蛋白即為p185HER2,兩者結合能力極強 (Kd=0.1nM)並有極高之特異性。在其整體結構中鼷鼠蛋白佔5%,人類蛋白佔95%,這種鼠面人身之結構有兩個優點,一為減低抗原性以降低人體對Herceptin產生抗體之能力,另一為增加其在人體召募免疫細胞與補體之能力。Herceptin在實驗室中可成功地抑制具有HER-2過度表現之人類癌細胞株之生長,其所須之濃度為1~10mg/mL;亦被發現可強化由Fc受體所執行之抗體依賴性細胞毒殺活性(antibody-dependent cytotoxicity),且能使細胞表面之p185HER2表現減少。

   將人類乳癌細胞植入裸鼠再以Herceptin來治療,治療劑量之範圍為3~100mg/kg,結果發現腫瘤之生長明顯地被抑制,而且被抑制之程度隨Herceptin劑量之增加而更趨明顯 (dose-dependent)。

  若將Herceptin與化學藥物doxorubicin或paclitaxel合併使用,則有協同效應。在上述研究中發現鼷鼠類動物對Herceptin具有良好的耐受性,其半衰期為5~10天,沒有過敏性休克的反應發生,而且也不會有心臟及神經組織毒性。

HERCEPTIN之人體試療
  HER-2基因在1985年被clone出來,1990年HER-2之單源抗體被製造出來,於1990年Herceptin即已開始進入第一相之人體試療,1993年開始第二相之人體試療,1995年開始第三相之人體試療,其中最重要之兩個研究即為代號為H0649g及H0648g之人體試療。

   H0649g人體試療為使用單一藥物Herceptin來治療以前曾經化學治療後復發之乳癌病患,這些患者之腫瘤均有HER-2過度表現的現象。自1995年4月起至1996年9月共有222位病患參與研究,其治療方式是起始劑量靜脈注射4 mg/kg,爾後每週靜脈注射2 mg/kg作為維持劑量直到疾病惡化為止。

   這項研究之主要目的在於檢測治療緩解率及Herceptin之安全性,次要目的在於檢測緩解持續時間,存活期及生活品質度。結果在222位病患中有8位獲得完全緩解,26位獲得部份緩解,總緩解率為15% (95% 信用區間:11~21%),中位緩解期為9.1個月(95% 信用區間: 6.5~10.5個月),中位存活期為13個月。H0649g人體試療所得到之結論為:Herceptin是一治療復發轉移性乳癌之有效藥物。

   H0648g人體試療為研究合併使用Herceptin與化學藥物來治療轉移性乳癌患者是否比單獨使用化學藥物來的好。

  自1995年6月起至1997年3月共有469位病患參與研究,參加研究的條件必須是癌細胞有HER-2過度表現及以往未曾接受過化學藥物治療的乳癌患者,但以往曾接受過手術後輔助性化學藥物治療者則不在此限。

  參與之病患分成兩大組,第一大組之病患以往未曾接受過anthracycline類藥物治療,第二大組之病患以往曾接受過anthracycline類藥物治療前者又分成兩小組,一組以adriamycin及cyclophosphomide (AC) 治療,另一組以AC加上Herceptin治療;後者亦分成兩小組,一組以paclitaxel 治療,另一組以paclitaxel加上Herceptin治療。

  Herceptin注射之方式與劑量同H0649g研究,adriamycin之劑量為60 mg/m2或以epirubicin75 mg/m2替代,cyclophosphomide之劑量為600 mg/m2,paclitaxel為175 mg/m2,化療每三週一次共六療程。H0648g研究之主要目的在於比較化療及化療加Herceptin開始治療後至疾病惡化之時間及其安全性,次要目的在於比較緩解率,緩解持續時間,一年存活期及生活品質。

  共有235位病患接受化療加Herceptin,234位病患接受化療;前者治療後至疾病惡化之中位時間為7.6個月,而後者僅為4.6個月(p=0.001);在AC+ Herceptin這一組為8.1個月,AC這一組為6.1個月(p=0.0003);paclitaxel+ Herceptin這一組為6.9個月,paclitaxel這一組為3個月(p=0.001)。在緩解率方面,化療加Herceptin這一組完全緩解率為8%,部份緩解率為41%,總緩解率為49% (95% 信用區間:42~55%);而化療這一組完全緩解率為5%,部份緩解率為27%,總緩解率為32% (95% 信用區間:26~38%),兩者比較所得之p值為0.0002。

  再細分時發現AC+ Herceptin與AC這一組緩解率之高低並無區別,但在paclitaxel+ Herceptin與 paclitaxel這一組比較緩解率之高低為42% vs.16% (p=0.0001)。至於在緩解期方面則不管是AC或 paclitaxel有加上Herceptin這一小組均比單獨使用化療這一小組來的長。一年存活率方面以化療加Herceptin這一組比單獨使用化療這一組來的高 (78% vs. 67%, p=0.008)。

   生活品質方面,有使用Herceptin這一組之患者在第20週時有明顯之改善,而單獨使用化療這一組未獲改善。在長期存活率方面兩組並無區別,可能是單獨使用化療這一組之患者在治療失敗後轉而使用Herceptin之故。H0648g人體試療所得到之結論認為,將Herceptin與化療合併使用對轉移性乳癌之病患可以延長疾病惡化之時間,提高緩解率與延長緩解期,及增加一年存活率。

   除了上述兩項研究之外,另有一項研究是以單獨使用Herceptin來作為治療有HER-2過度表現轉移性乳癌之第一線藥物,共有113位病患參與研究,其完全緩解率為5.3%,部份緩解率為17.7%,總緩解率為23%,HER-2過度表現程度越強者其治療效果越佳。

HERCEPTIN之安全性
   由於Herceptin是一種生物製劑,其安全性亦是醫師及病患所關心之重點,在H0649g人體試療中發現單獨使用Herceptin時所發生常見之副作用包括發冷、發燒、疼痛、疲勞、嘔吐、頭痛等。

  通常在第一次注射時副作用比較明顯,第二次以後這些副作用發生之頻率便減低了,而副作用之嚴重程度大多為輕微到中度,可為病人良好耐受。在H0648g人體試療中則發現類似H0649g人體試療之副作用,但在化療加Herceptin這一組有比較嚴重之副作用,在AC+ Herceptin這一組常見之副作用包括發冷、發燒、疼痛、疲勞、嘔吐、頭痛、心臟衰竭、咳嗽、氣喘、背痛、腹瀉、脫水、低血鉀症、感染、白血球降低、咽喉炎、失眠等。

  在paclitaxel+ Herceptin這一組則為發冷、發燒、關節酸痛、失眠、腹瀉,咳嗽、心博過速、意外傷害、座瘡、皮膚紅疹、流鼻血、肌肉緊繃、病毒感染、鼻炎、鼻竇炎、細菌感染等。

  由於在前述研究中有四位患者發生了鬱血性心臟衰竭之副作用,而此種副作用完全沒有在預期中,故研究小組對此作了進一步之研究分析,有以下結果發現:1.若同時使用AC與Herceptin有較大機會發生心臟功能受損;2.單獨使用Herceptin或同時使用paclitaxel與Herceptin時發生心臟功能受損之機率較低且程度較輕;3.心臟衰竭之副作用可以非常嚴重甚至致死,但可以藥物矯治;4.年齡愈大愈容易發生鬱血性心臟衰竭之副作用。

  在H0648g與H0649g兩項研究中因為藥物副作用而導致Herceptin停藥之比率如下:Herceptin alone 1%, AC + Herceptin 14%, paclitaxel + Herceptin 4%。在抗原性方面,903位曾接受Herceptin之病患中僅有一位產生了對抗Herceptin之抗體,發生於九次注射以後且並無臨床症狀發生。整體而言,Herceptin不管是單獨使用或是與化學藥物合併使用均可為患者耐受良好,但與AC合用時須提防心臟功能受損。

二、結論:
   Herceptin之抗癌性可能由以下多個作用機轉完成,第一個可能機轉是Herceptin與p185HER2結合之後對細胞內部訊息傳遞造成影響,導致腫瘤基因之抑制或腫瘤抑制與自殺基因之活化;第二個可能機轉是Herceptin與癌細胞上的p185HER2 結合後,吸引及活化了吞噬細胞及其他免疫細胞而將癌細胞毒殺;第三個可能機轉是Herceptin阻斷了生長激素與癌細胞之結合,使癌細胞之生長受到阻斷。

  目前已發現具有HER-2過度表現之癌症除了乳癌之外尚包括肺癌、大腸癌、卵巢癌等,是否Herceptin對於其他癌症也有類似治療乳癌之效果則有賴更多臨床研究去證實。
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更新時間:2022/8/9 上午 09:33:19

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