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項目如果得了癌症,我會怎麼辦?

項目基因與腫瘤

項目腫瘤附屬徵候群

項目大腸直腸癌治療新知

項目利用IRESSA對非小細胞肺癌患者治療           

項目骨髓纖維化症:診斷及治療的新觀念

項目食不下嚥-談食道癌

項目淋巴結腫大

項目頭頸癌的標靶治療

項目「癮」形殺手─肺癌

項目談化學治療止吐藥物的沿革



如果得了癌症,我會怎麼辦? 

~一位腫瘤專科醫師的意見~ 
三軍總醫院 血液腫瘤科

  許多病患在被醫師告知罹患癌症之後,馬上慌了手腳,不知所措,畢竟癌症在大家的觀念裡仍是絕症,幾乎和死亡劃上等號,其實在二十世紀的末期,醫學對癌症的治療及其觀念已大有進步,許多癌症已是可以治癒或可控制的疾病,也由於各種輔助療法的改進,癌症治療之副作用大大降低,病患之生活品質得以維持。更因為安寧療護之發展,使得癌症病患在末期保有了人類的尊嚴,得以善終。很不幸地,大部分人對癌症醫學之進展並不十分清楚也不關心,甚至許多人抱持著「不可能會是我」的想法。須知在現時的世界上,每三至四人中即有一位會罹患癌症,對癌症有一正確的認知實在對每一個人都十分重要。以下是從一位腫瘤專科醫師之觀點來看癌症診斷之後應如何應對之方法,提供大家參考。 
  首先,一定要保持冷靜與鎮定,確定有病理切片證實罹患癌症,而非僅是從X光,血液報告,或其他影像學如超音波、電腦斷層診斷,因為許多良性疾病均可能模仿癌症之表現,沒有病理報告就不是百分之百之肯定。 
  第二,要瞭解所罹患之疾病為第幾期之癌症,癌症通常分為五期。零期及一期之癌症治療結果最佳,僅須手術或放射治療即可,大多可治癒,第二、三期之癌症通常須要以化學治療及放射治療做為手術後輔助治療,如此方能確保手術之療效。第四期之癌症因影響身體之範圍較廣,故以全身性治療法如化學治療與免疫治療為主,以手術及放射治療為輔。 
  第三,要瞭解所罹患之癌症是可治癒的,還是無法治癒的癌症。若是可治癒的癌症就絕對不能走錯一步路。有許多病患在癌症診斷後便放棄正統醫療,求神問卜,失去了治癒的機會,十分可惜。若所患為不能治癒的癌症則應瞭解目前有無臨床試驗正在進行,若有,則考慮參加臨床試驗,若無,則選擇目前效果最佳之方案治療。 
  第四,要瞭解自己身體有無其他慢性疾病可能會影響到治療之進行,是否須要調整藥物之劑量?或有無潛在的疾病可能會在治療之中發作,有無方法可以預防? 
  第五,如果有必要的話,收集病理報告及疾病分期之資料請另一位腫瘤專科醫師提供第二意見。此外,必須審慎評估適當的治療醫院,原則上是對此種癌症有治療經驗之醫院及在家附近之醫院為主﹔一旦開始治療之後,便信任我的醫師,有任何疑問隨時澄清,而不自己揣測。 
  第六,瞭解治療後疾病緩解率為多少?副作用為何及有無方法可減輕治療之副作用?療程如何進行?疾病治療失敗後,有無第二線及後續治療方案? 
  第七,不輕易地採取另類醫療,若一定要接受另類醫療必須有科學的數據證明這種另類醫療是有效地。坊間叢書所載、報紙的消息均須詳細查證,以免被有心人士斂財而不自知。 
  第八,當疾病到達末期時,是否可提供緩和醫療之服務,可以讓自己莊嚴及平靜的離開人世。
  癌症的治療最好是先做好計劃與有系統的治療,不要在匆匆忙忙之中糊里糊塗的接受了治療,成了無知的鬥士,也不可因為畏懼副作用或對癌症錯誤之認知而放棄治療。若能與腫瘤專科醫師做良好的溝通,相信癌症病患必能在診斷之後走向治療之坦途。


基因與腫瘤

癌症之成因,歸根究底在於基因之變化。明暸基因之變化,不但可以增進我們對於癌症分子病理機轉之認識,尚且可以做為診斷,篩檢以及治療之參考。而欲探究造成癌症之基因變化,方法之一乃在於研究有遺傳傾向之家族性癌症病症,將在此一家族造成癌症之基因尋找出來,進而探求此基因產物原來正常之功能為何,突變之後的影響,接著再探求此一基因在非家族性之同類癌症的形成過程中,是否亦扮演重要角色。本文之目的,即在於介紹目前已經知道的家族性癌症基因,其致癌分子機轉,以及可能的臨床應用。

何謂腫瘤?

一般來說,我們將腫瘤分為二種:
1. 良性腫瘤(benign tumor
  良性的腫瘤通常生長到某種程度就會停止生長,不會無限制的增殖,是可移動的,且不會轉移到身體的其它部位。部分良性的腫瘤會大量分泌荷爾蒙或其它物質,而造成身體內其它不良的影響,但是有時它並不會危及到生命。

2. 惡性腫瘤(malignant) 性的腫瘤通常會無限制的增殖,會進一步的侵犯或浸潤到腫瘤鄰近的組織和器官,腫瘤細胞也會透過血液或淋巴系統竄流到身體其它部位,並且危及到生命。惡性腫瘤又大致分為:癌瘤(carcinoma),源自內胚層或外胚層,例如腺體、乳房、皮膚、泌尿生殖系統、呼吸系統等,大約佔癌種的85%。肉瘤(sarcoma),源自中胚層,通常為結締組織的硬性腫瘤,例如肌肉,骨頭和軟骨。白血病(leukemia),指的是血液性的癌症,以單獨一個一個的細胞流竄於血液中。

癌細胞生長特性
1.  生長快速
2. 永生不死(immortal
3. 無接觸抑制(contact inhibition)能力:在正常情況下,當細胞增殖到某種程度時,會由於空間的限制,使 細胞間彼此的接觸面積加大,產生相互抑制的情形,而造成生長停止。
4. 無親和性(affinity)並具有侵略性(invasiveness):正常情況下,種類相同的細胞會有聚集的傾向,而癌化細胞則否。癌化細胞會穿過原有器官而與其它器官不同種類細胞混合成長。
5. 細胞型態變異:癌化細胞在形體和內部構造皆與正常細胞完全不同。
6. 細胞代謝異常:癌化細胞缺乏正常細胞代謝反應的回饋抑制,使得細胞產生過量產物。在正常細胞會產生有氧呼吸,能將葡萄糖轉成二氧化碳與水,而癌化細胞則多用無氧呼吸,產生大量乳酸,造成肝臟的負擔。
7. 具轉移能力(metastasis):癌化細胞會經由血液擴散或穿透鄰近器官。
8. 細胞分化不完全 

致癌物(carcinogens

1. 化學致癌物(chemical carcinogens
有許多癌症都是由化學物質引發的。直接或間接的接觸致癌的化學物質都有可能會造成DNA的突變。例如某些化學染料會直接攻擊DNA使之突變,而引發癌症。另外,許多食品的醃漬物其成分為硝酸鹽(nitrate),其本身對於身體並不會產生毒性,但進入體內後會轉變成亞硝胺(nitrosamine)使其產生致變性。

2. 物理致癌物(physical carcinogens
大部分的人都知道在強烈的陽光持續的照射下,其紫外線(UV light)會誘導皮膚造成癌化現象。輻射線則是會穿透皮膚,並誘導體內組織產生變異。

3. 生物致癌物(biological carcinogens
某些病毒會改變DNARNA的複制方式,使得體內製造出特異的癌細胞,有時可能會攻擊體內的免疫系統或產生各種器官的癌化。

人體防癌機制

1. 肝臟(liver
肝臟存在著一種解毒酶(detoxification enzyme)當致癌物進入體內時,會經由肝臟解毒酶轉變成另一種型態的物質,由尿中排除。但有時某些致癌物無法被解毒或被活化了,DNA結合並存在體內,當細胞需要修補時,DNA就會產生突變。

2. DNA修補系統(repair system
如果受傷的DNA有經過修補,當細胞分裂時就會產生致癌基因,但一個基突變並不一定會致癌。必須有多個基因突變才會產生癌症。如食物中有促進物存在時,就會促使第二個基因突變,並促使異常細胞分裂加速,形成腫瘤。DNA修補能力隨年齡增加而下降,如能提高DNA修補能力,即可減低致癌率。

3. 免疫系統(immunological system
人體的免疫系統能辨認異常細胞產生抗體並攻擊它,或由WBC將其吞噬,但如腫瘤細胞破壞了免疫系統或降低免疫能力,即會使腫瘤細胞大量分裂,進入其它細胞產生癌症。


腫瘤附屬徵候群

  腫瘤患者可因其腫瘤原發或轉移病灶的侵犯、壓迫或阻塞而產生症狀。有些腫瘤患者甚至可在其腫瘤原發或轉移病灶之外產生症狀。這些在腫瘤原發或其轉移病灶之外所產生的症狀,統稱為腫瘤附屬徵候群(paraneoplastic syndromes)。典型的腫瘤附屬徵候群是因為腫瘤分泌賀爾蒙(如ACTH或PTH)作用於腫瘤遠端的標的器官(target organs)而產生的。理論上這些腫瘤附屬徵候群會因腫瘤被破壞或切除而消失。但是有些腫瘤附屬徵候群是因為正常細胞為了對抗腫瘤而分泌某些蛋白質(抗體)而產生的,尤其是神經方面的腫瘤附屬徵候群。這些神經方面的症狀多為不可逆,通常不會因適當的腫瘤治療而消失。

  腫瘤附屬徵候群的臨床表現會與許多疾病類似,因此必須與:1)腫瘤原發或轉移病灶的直接侵犯;2)腫瘤原發或轉移病灶的壓迫或阻塞;3)血管異常;4)感染;5)體液與電解質異常;6)癌症治療如化學治療、放射治療、免疫治療或抗生素所造成的毒性作鑑別診斷。


大腸直腸癌治療新知

三軍總醫院 血液腫瘤科  趙祖怡

甫於今年六月舉行的美國臨床腫瘤醫學會年會會議宛如一場討論大腸直腸癌治療的盛會,從疾病的分期,早期大腸直腸癌術後之輔助性化學治療,轉移性大腸直腸癌之治療均有精采的報告,而這些研究的成果可能會改變我們未來對大腸直腸癌治療之決策。

由於美國對大腸直腸癌之化學治療與台灣不盡相同,本文僅介紹幾項重要之結果並提出個人之淺見。目前在大腸直腸癌常用的藥物包括5-FU Leucovorin (LV)IrinoticanOxaliplatin等四種,在此次會議中有名的法國學者DeGramont報告一項針對第二及第三期的大腸直腸癌患者術後輔助性化學治療之臨床試驗(MOSAIC trial)之結果,發現將Oxaliplatin加上5-FULV會比單獨使用5-FULV 效果更好,若此結果可以為另一項美國的大型臨床試驗NSABP C07所證實,或許將來Oxaliplatin應該被使用於大腸直腸癌術後輔助性化學治療。

另一項研究N9741是比較5-FU+LV+Oxaliplatin(FOLFOX4) 5-FU+LV+Irinotican(IFL),與Irinotican+Oxaliplatin (IROX)三種方法治療轉移性大腸直腸癌之療效與生活品質,結果發現FOLFOX4效果最好,而IFLIROX在伯仲之間,生活品質方面三者差不多。N9741顯示FOLFOX4之治療緩解率可達40%,而IFLIROX30%,中位存活期三者分別為19.1月,14.8月,及17.0月。 這項結果顯示FOLFOX4應為轉移性大腸直腸癌第一線治療很好之選擇。不過此研究在IFL這一組中使用的5-FU+LV注射方式和目前台灣較常用的不同,若將其注射方式改為FOLFOX4FOLFOX6之注射方式 (可稱為FOLFIRI)也許會有不同之結果。

另一項臨床試驗EFC4584證實了在病患以IFL治療失敗後。FOLFOX4比單獨使用Oxaliplatin5-FU+LV效果為佳,FOLFOX4可提高緩解率與症狀之改善,但令人不解的是病患之中位存活期並未延長太多。但由於FOLFOX4對症狀之改善非常明顯,故FOLFOX4仍應推薦使用。

在本次會議中另有兩種配合化療使用的單株抗體也有不錯的結果,第一個研究是針對以Irinotican治療失敗之病人給予單株抗體C225C225加上Irinotican繼續治療,結果顯示,其緩解率分別可達10%22%,但後者副作用頗高。C225作用在上皮細胞生長因子之受體,它在大腸直腸癌治療之角色值得進一步探討,將C225FOLFOXFOLFIRI合併使用或許是下一步該進行的臨床試驗。第二個研究則為本次會議中最值得注意的一項研究,合併使用一種阻斷血管生成之單株抗體Bevacizumab(商品名Avastin)與IFL比單獨使用IFL來治療轉移性大腸癌之患者可將緩解率從35%增加為45%,而中位存活時間可由15.6個月延長為20.3個月。使用Avastin之病人較易發生高血壓,但可用藥物控制,這項研究是佛克曼(Folkman)醫師在1970年代首倡阻斷血管可餓死腫瘤之學說後首次在臨床上獲得驗證,但去年之一項乳癌研究中Avastin並未顯示有如此之療效,而且以Avastin IFL並不會比FOLFOX之效果來的更好,因此有關Avastin之臨床使用可能須再等一些大型臨床試驗之結果才能確認。

走筆至此,我必須鼓勵台灣的大腸直腸癌患者參與類似上述之大型臨床試驗,因為我們相信對任何一位轉移性的大腸直腸癌患者而言,臨床試驗在有保障的前提下提供了最佳地改善治療結果之機會與治療之品質。


利用IRESSA對非小細胞肺癌患者治療

  此臨床試驗是對於接受過一種或兩種化學治療處方後復發,或無法忍受因接受治療後發生的副作用,的進展性非小細胞肺癌患者,進行一項雙盲、安慰劑對照、平行、多中心、隨機分派之第三期試驗,比較兩種治療方式對存活率的延長效果。

近數十年來臺灣地區肺癌病人有顯著增加的趨勢,而目前肺癌已是國人因為癌症死亡最常見的原因之一。根據衛生署的統計資料顯示,過去數年來國人男性癌症死亡原因中,肺癌高居第二位;在女性則為第一位。

      肺部是人體的呼吸器官,全身氧氣的供需全養賴於一個健康的肺,當肺部受到損害時,體內的氧氣供應就會受到影響,造成身體的不適。肺癌是由於肺部部份細胞產生的異常的變性,變性的肺部細胞不斷異常的增生、分裂形成特殊的腫塊,稱為腫瘤。腫瘤會干擾正常的肺部細胞運作,而且變性的細胞可能會更進一步的突破原有的腫瘤,經由周邊組織或血流而被帶到身體的其它部位,造成腫瘤轉移。

    肺癌就其生物特性和臨床表現分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩大類,後者主要包括腺癌、鱗狀細胞癌與大細胞癌三種類型。在臺灣前者約佔12~15%,後者共約85~88%。小細胞肺癌生長快速,很快就會發生擴散轉移,但是它對化學及放射線治療相當敏感,因此治療以全身性的化學藥物療法為主,有八成以上的反應率;非小細胞肺癌的生長較緩,轉移也較慢,在診斷時可經開刀的早期病例僅約四分之一,而可切除的病例不過15 ~ 18 %,術後仍可能發生轉移或復發,而不能開刀的病例可以對化學藥物及放射線來治療,隨著我們對正常及癌係如何生長(分化)及死亡的了解,新的癌症治療方法也逐漸在發展,二十一世紀的癌症治療已經由傳統的手術切除、化學治療、及放射線治療的時代進展到另一個新的領域生物療法的時代。傳統的化學與放射線治療在摧毀癌細胞的同時,也對正常的組織產生相當大的傷害。而生物療法,可以針對癌細胞所特有的抗原,或更精確地說,是一種癌細胞生長因子的接受體加以阻斷,使癌細胞無法接受到體內生長因子的刺激而生長,或是使癌細胞內生長訊息之傳遞受到阻斷,無法將訊息傳到細胞核,而避免癌細胞無限制生長帶來不必要的副作用。
    近年來醫學界將研究的焦點放在另一種生長因子接受器上面表皮細胞生長因子接受器(epidermal growth factor receptor),簡稱EGFREpidermal Growth Factor ReceptorEGFR本身是座落在細胞膜上一種蛋白質,作為表皮細胞生長因子的接受器,與上皮細胞癌的生長及惡化有極大的關連性。EGFR在人類上皮細胞癌中可以活化癌細胞內的訊號傳遞,控制癌細胞的增殖、凋亡、血管新生以及轉移,因此如能設法控制癌細胞EGFR的表現,將有助於控制癌細胞。

IressaZD1839)是AstraZeneca公司所生產的一種口服EGFR抑制劑,實驗已經證實,腫瘤細胞表面的EGFR表現得越多,則病人的預後越差。ZD1839Iressa)即是經由抑制EGFR上的tyrosine kinase 之活性,進而達到抑制腫瘤的生長與分裂。它可以選擇性地針對EGFR加以抑制其tyrosine kinase的活性,有效防止EGFR於胞內的tyrosine kinase domain進行自動磷酸化的過程,進而阻止它在細胞內訊號的傳遞,控制癌細胞的增殖、凋亡、血管新生以及轉移。

   在美國、日本和歐洲分別進行的第二階段臨床試驗的結果,顯示Iressa將是繼近年來所使用的新化療藥物之後,能更進一步改善非小細胞肺癌療效的最新一代藥物。以Iressa治療上述末期病患的反應率(腫瘤縮小一半以上的機會)為十到十九%,相當於現有化療藥物的第二線治療,但優於第三線及第四線治療。中位生存期可達七個月,一年存活率超過四分之一。此外Iressa還有兩大特點,(一)是逾四成的病患呼吸困難、咳嗽、疼痛等癌症症狀會快速改善,一般在服藥兩週之內。症狀改善的病人,一年存活率可達五成,中位生存期為一年。(二)Iressa的療效與患者先前化療次數的多寡無關,而肺腺癌(Adrenocarcinoma)、特別是肺泡細胞癌的療效更好。每天口服一顆二百五十毫克的適用劑量時,副作用很低,依序常見的是皮疹(近五成)、腹瀉(四成)、皮膚乾癢(三成)、肝功能異常(兩成)、噁心(一成),但程度多半輕微。因副作用必須減量或停藥的患者各僅一%。疾病沒有惡化的情況下,患者可連續服用數月、甚或數年。 


食不下嚥-談食道癌
三軍總醫院血液腫瘤科
 何景良醫師

 食道癌是預後不佳的癌症,因為多數診斷的病患都屬晚期,過去治療主要以手術切除為主,但會嚴重影響病患的生活品質,更何況食道癌完全治癒低,故近年來建議採取較保守性的放療及化療,來改善病患的吞嚥功能及維持生活品質。

致病機轉及危險因子

食道癌的病理型態主要有兩種,上三分之二食道以鱗狀上皮癌為主,下三分之一食道以腺癌居多。在回溯性統計指出可能和抽煙及慢性飲酒有關,然而飲酒可能和鱗狀上皮癌較有關,抽煙和兩種癌別均有相關。研究也指出,營養素的缺乏,如Riboflavin缺乏,也容易造成食道癌。胃食道逆流和食道癌也有關係,因為胃食道逆流會導致Barrett食道,進一步演變為高惡性度的細胞分化異常,再變化為食道腺癌。一般而言,Barrett食道有30-60倍的機會產生食道癌。食道癌是發生率排名第七位的癌症,男:女=3-41,且好發於50-70歲,目前以鱗狀上皮癌居多,但腺癌的比率正逐年增加。

 臨床症狀

吞嚥困難、食不下嚥是最常見的症狀,剛開始固態食物,之後連液體也吞嚥困難;其次體重減輕會明顯增加,至少有50%的病患有體重減輕;疼痛也是常見的症狀,主要侷限於上腹部及胸骨後,尤其是吞嚥後更嚴重;喉嚨沙啞在部份病患如果侵犯喉返神經可能會發生;少部份病患因吞嚥困難,導致食物嗆入肺部,會產生吸入性肺炎及發燒症狀。如果腫瘤有出血,可能會吐血或解黑便而產生嚴重貧血。此外食道癌也很容易轉移,包括肺、肝及淋巴轉移,尤其是鎖骨上淋巴結及腹腔淋巴結均很容易轉移。有了症狀就得儘速就醫,請腸胃科醫師做上消化道內視鏡切片可立即得到病理診斷,一旦診斷就要確定臨床分期內視鏡超音波可評估腫瘤侵犯食道壁的深度及週圍淋巴結是否有侵犯,胸腔電腦斷層評估是否肺或胸腔淋巴結轉移,骨掃瞄判斷是否骨轉移及腹部超音波是否有肝轉移,然而目前可以正子攝影來判斷侵犯程度,食道癌的分期確定後,對後續治療的決定非常重要,目前分期均採用AJCC第七版的分期標準。

 治 療

食道癌的治療主要有手術切除、化學治療及放射治療,治療的決定除了需考慮期別外,病患本身的因素也很重要,如果年紀大,有多重慢性疾病或活動能力不好的病患,就不太適合接受手術治療;反之,如果是早期食道癌,手術是可以達到治療的目的,一般需接受食道全切除手術,將胃接到喉部來維持食道的功能,即所謂的食道重建。任何治療的目的不外乎減輕吞嚥困難的症狀,如果無法手術,同步化療及放療是最佳的治療方式,甚至當腫瘤侵犯的太深或太廣時,無法先做手術時,可以先做術前化療及放療,伺腫瘤縮少後,再行手術治療,通常治療的決策需由專業的醫療團隊擬定最佳的治療方向,當然還是要向病患討論,由病患決定採何種治療。

 放射治療

放射治療是局部性的治療,藉由精準的定位將放射線照射到食道腫瘤的部位,控制腫瘤生長。一般照射劑量為45-50.4 Gy,照射週期共5-6週,主要的副作用有食道炎、胸痛,或短暫性吞嚥困難。

 化學治療

化療是全身性的藥物治療,除了抑制食道腫瘤的生長外,也抑制腫瘤的遠端轉移,同步化療及放療的結果可達30%完全緩解率,目前化療藥物第一線是以cisplatin5-fluorouracil為主,在一項前瞻性的臨床試驗證實,病患先接受2個療程的cisplatin+5-fluorouracil及放療40 Gy,再接受手術,比單純接受手術,沒有化療及放療的病患,可改善存活率,前者存活期可達16個月,而後者只有11個月。在一項大型的臨床分析,共合併18個臨床試驗結果發現,先做同步化療及放療再接受手術,比只做手術可提升2年存活率13%。然而,部份的臨床試驗也指出cisplatin+5-fluorouracil並無法延長病患的存活期,甚至因毒性太強,大部份病患需住院接受化療,造成病患不方便,甚至拒絕治療。最近使用Paclitaxel(每週注射)及cisplatin合併放射治療對食道癌的控制也有顯著的療效,腫瘤的控制率可達63%,切除率可達96%。經過30個月的無病存活率可達60%,而病患嚴重副作用有15%白血球下降,2%血小板下降,及7.5%食道炎。這樣的治療效果仍需第三期的臨床試驗來證實。

支持性治療

食道癌的治療過程常出現併發症,最常見為完全無法吞嚥,需接受胃造口手術,讓流質食物直接至胃吸收,增加營養需求;第二為疼痛,尤其吞嚥時疼痛加劇,主要可能和放射治療導致食道黏膜發炎有關,嚴重的疼痛可以強效的止痛藥來控制疼痛;第三為肺炎,在治療過程,因吞嚥感較差,常會將食道嗆入肺部導致吸入性肺炎,一旦有肺炎產生,會增加治療及手術的困難度,且病患時常呼吸急促,需使用強效性抗生素治療。

結 論

食道癌的5年存活率只有20-25%,一旦轉移至淋巴、肺部或其他遠端器官,5年存活率不到5%,最重要的預防之道是避免危險因子的接觸,如抽煙、長期喝酒,一旦有胃食道逆流疾病,就需定期接受上消化道內視鏡檢查,如果產生食道癌就要勇敢面對,接受完整的治療,避免其他偏方,生命才有保障。


骨髓纖維化症:診斷及治療的新觀念

三軍總醫院血液腫瘤科 何景良醫師

     骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative neoplasms, MPN)主要包括三類疾病:原發性多血症(polycythemia vera, PV),原發性血小板增多症(Essential thrombocythemia, ET),及骨髓纖維化症(Myelofibrosis, MF) ,以費城染色體的有無和慢性骨髓性白血病(CML)做鑑別診斷。從2005年就發現骨髓增生性腫瘤也有診斷的分子標記 JAK2 V617FPV, ETMF各有90%, 55%65%JAK2 V617F陽性率,所以現在診斷MPN一定要做JAK2 V617F的基因檢測,如果為陽性,可確定為MPN,如果為陰性,則一定要做骨髓檢查、染色體分析或EPO檢測,判斷是否為MPN1。然而MPN的治療不如CML的酪胺酸激酶(基立克)如此出色,一般而言MPN仍以危險導向性治療(risk-adapted therapy)為主,PVET病患,當Age>60歲及過去有血栓疾病的病患,仍須接受口服化療來延緩轉變為急性血癌的風險,然而MF的治療一直陷入僵局,甚至於大多數病患以症狀治療為主。既然MPN已有分子診斷基因JAK2 V617F,治療的進展也已有JAK1JAK2的抑制劑,主要是針對MF病患,進行治療療效的評估,以下就簡要分析此篇文獻:

    這篇文章發表於N Engl J Med 2010102,由M.D. Anderson Cancer CenterMayo Clinic主導的第1,2期臨床試驗,針對MF病患使用INCB018424ruxolitinib藥物,是一種JAK1JAK2的抑制劑,共收案153位新診斷的中度或高度危險群病患,分類主要依據1.Lille SystemHgb<10 g/dL, WBC<4000/μL, or >30000/μL),有任何一項,即算一分。低危險群0分,中危險群1分,高危險群2; 2.症狀性脾腫大; 3. ECOG<2分,藥物劑量的調整是根據血小板減少的嚴重程度。結果顯示INCB018424的最適當起始劑量為15 mg bid,之後依個人的耐受程度做調整,平均治療14.7個月以上,有52%的快速反應(脾臟腫縮小50%以上)並持續12個月之久,且體重、夜間盜汗、皮膚癢、疲勞均可快速改善。這些臨床症狀的改善和血液中發炎細胞激素,如Interleukin-6, TNF-αMIP-1β的下降是有關連。治療的安全性分析,只有不到10%的第3,4度的血液抑制毒性。非血液毒性主要有輕微的腹瀉及疲倦。驗的觀察發現INCB018424可抑制JAK的下游基因(如Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的磷酸化。目前正進行第三期臨床試驗證實其療效。最近Dr. Tefferi N Engl J Med 3單獨分析Mayo Clinic 51位病患,服用ruxolitinib追蹤三年的結果,其中有47位病患(92%)因疾病惡化或藥物毒性而退出研究,雖然對臨床症狀的改善有顯著的效果,但和接受傳統治療的病患相比,三年的存活率並無顯著差異。

    診斷骨髓纖維化(MF)不是容易的臨床工作,除了有JAK2 V617F的基因檢測的幫助外,更需要有經驗的血液病理醫師的共同診斷。在台灣針對此疾病的臨床研究仍屬少見,然而MF也可以導因於其他的癌症或非癌症的疾病,所以Dr. Tefferi指出,前者的英文名稱為”Myelofibrosis”,而後者為”bone marrow fibrosis”,似乎非常貼切。MF的預後分期也是少為運用的,目前是依據dynamic international prognostic scoring system(DIPSS),依血球數目( Hgb<10 g/dL, leukocyte count >25,000/μL, platelet <100,000/μL, circulating blasts1%)、年齡>65、預後不佳的染色體異常(包括comple complex karyotype or sole or 2 abnormalities that include +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, or 11q23 rearrangement)、出現臨床症狀(診斷一年內體重減輕10%,原因不明之發燒及盜汗超過一個月)及紅血球輸血的必需性,共8個獨立的因子(8),分為Low(0), Int-1 (1), Int-2(2-3)High risk(4)四個分期4。然而治療目前除了INCB018424 JAK1/JAK2抑制劑,其餘兩種如TG101348( JAK2/FLT3抑制劑),及CYT387(JAK1/JAK2抑制劑)也有治療的療效。可是這些藥物的作用,似乎和JAK2V617F的有無沒有任何相關,顯見MF的致病基因錯綜複雜,如少部分的病患合併有MPL, LNK, CBL, TET2, IDH的突變,所以MF尚無專一有效的藥物,甚至最後仍須傳統的藥物,如hydroxyurea, corticosteroid, danazol, androgen, thalidomide 或放射治療及脾臟切除等來控制症狀。總而言之,骨髓纖維化從疾病診斷,預後分期到治療都是一種困難的疾病,對血液科醫師而言是一個挑戰。


淋巴結腫大

三軍總醫院 血液腫瘤科 何景良醫師

淋巴結是人體抵抗細菌,病毒或不正常抗原刺激的第一道防禦組織,好比戰場上前線作戰的士兵,衝鋒陷陣,功不可沒;當致病的病原侵犯人體時,導致呼吸道感染,週邊血液的T淋巴球細胞會分泌細胞激素,刺激淋巴結中的B淋巴球增生,分泌抗體而造成淋巴結腫大,其實淋巴結腫大分為兩種,第一種是表層可觸摸到的淋巴結腫大,如頸部、鼠蹊部、腋下及肘窩的淋巴結腫大,其中以頸部淋巴結腫大最常見,這類淋巴結腫大,可立即發現,容易診斷;第二種是臟層無法觸摸到的淋巴結腫大,如縱膈腔血管週圍及腹腔腸道都有非常多的淋巴結,不容易診斷,一旦產生臟層淋巴結腫大,表示疾病已嚴重到需要住院評估檢查了。

當淋巴結大於1公分以上就可定義為淋巴結腫大,在人體表層,尤其是頸部都存在著大小不一,約0.5cm至1cm的正常淋巴結,一旦逐漸變大時,就得注意其大小改變及相關症狀,如疼痛、發燒、體重減輕等請教專業的醫師檢查是最放心的,醫師會給予病患詳細的詢問病史及正確的理學檢查,包括的重點有:

1、時間:最近數週突發性腫大的淋巴結要詳細檢查,可能體內有潛藏的惡性疾病。

2、年齡:根據統計,40歲以上的病患有淋巴結腫大,是惡性腫瘤的比率為40歲以下病患的兩倍。

3、大小:淋巴結愈大,惡性腫瘤的比率愈高,尤其大於2公分的淋巴結,需特別注意。

4、硬度:像石頭般硬度的淋巴結可能是惡性腫瘤,向橡皮軟糖硬度的淋巴結則可能是良性病灶。

5、觸痛感:惡性疾病的淋巴結腫大通常是無痛的,因病原菌造成的淋巴腺炎,通常合併淋巴結疼痛。

6、是否有發燒、畏寒、體重減輕、盜汗、胃口不佳等全身性症狀。

專業的醫師完成以上的檢查及問診後,會有初步的臆斷,進一步可能需做抽血的檢測,包括血液常規檢驗看淋巴球的多寡,乳酸去氫酸(LDH)或可能的病毒檢測。當醫師考量需做病理診斷時,可能會使用細針穿刺及抽取細胞作細胞學檢驗,最後可會診外科醫師將淋巴結切除來獲得更進一步的病理確定診斷。

淋巴腫大的主要原因,可由三方面去著手:

1、感染性疾病:一般的感冒,上呼吸道病毒感染、結核病或愛滋病都是常見造成淋巴結腫大的病原。

2、惡性腫瘤:惡性淋巴瘤就是從淋巴結長出的原發性惡性腫瘤,淋巴結也是癌症最容易轉移的組織,任何癌症病患只要轉移到淋巴結就需接受全身性化學治療。

3、免疫性疾病:當體內免疫系統被活化時,也會刺激淋巴結腫大,常見的自體免疫疾病,如紅斑性狼瘡或結締組織疾病有可能會造成淋巴結腫大。

在臨床門診的病人中,淋巴結腫大的病人大多數是因為良性的淋巴結增生所造成,所以不必緊張擔心,由醫師的專業檢查,大多數病患均可獲得完善的診治,其中可能需要長期的追蹤觀察變化,如此才不會延誤治療的時機。


談化學治療止吐藥物的沿革

三軍總醫院血液腫瘤科主治醫師  何景良

化學治療是治療癌症最重要的療方,藉由化療藥物的毒性作用殺死癌細胞,但是對體內的正常細胞的傷害也不小,尤其是腸胃道的毒性,會導致程度不等的噁心及嘔吐,這也是接受化療的病患最無法忍受的副作用,近年來化療止吐藥物的進度及止吐治療準則的制定,化療所引起的噁心及嘔吐作用(簡稱CINV)已逐漸改善。

    CINV主要分為三個時期:1.急性期:化療後24小時內産生;2.延遲期:化療後第2~5天産生;3.預期性:因前次化療的不舒服感覺,産生的預期性CINV。不同的化療藥物所引起CINV的程度不同,分為高嘔吐性:會讓90%以上的病人産生CINV的化療藥,中嘔吐性:30~90%病人産生CINV,低嘔吐性:10~30%病人産生CINV及極低嘔吐性:<10%的病人産生CINV;接受化療導致CINV的危險因子有:年齡少於50歲、女性、長期喝酒、曾因化療有嘔吐症狀、動暈症及焦慮的病患。即使藥物的進展及止吐治療準則的制定,仍有很多癌症病患産生CINV,主要的因素為醫護人員仍忽略這個問題的嚴重性,以為病患均已得到良好的止吐控制,其實不然,尤其是延遲性嘔吐的控制,仍待加強。

噁心及嘔吐的生理機轉

    1953年証實在人體腦部中存在嘔吐中樞,可接收人體中各組織所傳來的嘔吐神經傳導,嘔吐中樞主要位於腦部中的延腦,嘔吐的神經傳導物質有serotonin、多巴胺(Dopamine)、組織胺(Histamine)、乙酼膽鹼(Acetylcholine)及substance P,化學受體刺激區(Chemoreceptor trigger zone, 簡稱CTZ)也在同時期被發現位於腦部最後區(Area Postrema),接近第四腦室底的附近,可接收嘔吐的訊息傳入,最重要訊息是來自腸道中的迷走神經,迷走神經是啟動嘔吐最重要的神經傳導,當腸道內皮細胞(Enterochromatin cells)因化療而受損時,會分泌最重要的嘔吐神經傳導物質Serotonin (5-Hydroxy tryptophamine , 簡稱5HT),藉由迷走神經上的5-HT3受體,刺激腦部中的CTZ産生嘔吐作用。迷走神經的傳導末端是位於腦部中的孤立徑核(Nuleus Tractus Solitarius),它會分泌另一種嘔吐傳導物質substance P,來活化Neurokinin-1(簡稱NK-1)受體,進一步刺激CTZ産生的嘔吐作用,瞭解噁心及嘔吐的機轉,對止吐藥物的沿革發展的認識是非常重要的。

止吐藥物的發展

    1960年開始使用Phenothiazine來治療CINV,但只針對5-Fluorouracil的藥物,1980年代,合併高劑量的Metoclopramide及類固醇可用於高嘔吐性的化療,在1990年代以後,5-HT3及NK-1受體的抑制劑問世,帶動了化療止吐治療的新趨勢,以下就逐一說明各種藥物的簡單沿革。

早期的止吐藥物

第一類Phenothiazine在1963年証實,有效控制輕至中度的CINV,如Chlopromazine,但劑量增加並無法有控制,反而會有錐體外徑路、嗜睡、四肢無力的副作用,所以在1990年後已甚少使用;第二類為Butyrophenones,包括有haloperidol, droperidol等作用於Dopamine受體的藥物,也是只能控制中度的嘔吐作用,因副作用大,也甚少使用;第三類為類固醇,止吐的作用機轉至今尚不明確,但可能是控制前列腺素(Prostaglandin)的作用,單純使用類固醇對輕至中度的嘔吐效果不錯,但對高嘔吐性的藥物如Cisplatin,合併Dexamethasone 20mg靜脈注射及5-HT3抑劑劑,才有較佳的控制效果;第四類為Benzodiazepines,如lorazepan 及alprazolam, 雖然止吐效果差,但可讓病人有鎮靜的效果,對預期性嘔吐或對化療焦慮的病人可使用;第五類為Substituted Benzamides,以Metoclopramide(Primperan)為主,最早用來治療糖尿病合併胃蠕動不良的病患,刺激胃蠕動的張力,但高劑量的治療效果,可減少Cisplatin引起的嘔吐,但也會增強抗dopamine受體的副作用産生,如錐體外徑路、焦慮及憂鬱的症狀,可是它的抗Serotonin的效果,為未來發展專一性的止吐藥物,展開新的里程碑。

5-HT3受體抑制劑

第一代的5-HT3受體抑制劑,有專一性抗Serotonin的效果,在1990年代初期即証實在CINV非常有效,沒有Dopamin受體的刺激作用,此類藥物比傳統止吐藥Metoclopramide價格昂貴約10倍以上,在接受高嘔吐性化療的病患可建議使用,副作用可能只有輕微的頭痛及便秘,主要的藥物有Ondansetron(Zofram),Dolasetron(Anzemet),Tropisetron(Navoban)及Granisetron(Kytril),第二代的藥物包括有Palonosetron,半衰期達40小時以上,比第一代的藥物更有效的控制延遲性嘔性。使用此類藥物須注意下列特點:第一,儘量使用低且有效的藥物劑量,因為再高的劑量,因5-HT3受體飽和而失效;第二,口服及靜脈注射均有同等藥效。第三,儘量使用單次劑量,勿分成多次劑量使用。

Neurokinin-1抑制劑

最新一代的止吐藥就是NK-1受體抑制劑Aprepitant,2003年已通過美國FDA証實可使用於高嘔吐性化療藥,substance P會作用於NK-1受體而導致嘔吐,而NK-1被抑制,就可有效的抑制嘔吐作用,尤其是延遲性嘔吐,在第三期的雙盲臨床試驗中,實驗組使用合併Aprepitant、Ondansetron及Dexamethasone,對照組只使用Ondansetron及Dexamethasone,結果兩組的完全控制嘔吐率為73%比52% (P<0.001),證實多加了Aprepitant,更有效的控制急性及延遲性嘔吐,所以未來控制高嘔吐性化療物如Cisplatin的CINV,標準三合一治療為:NK-1抑制劑(Aprepitant)、5HT3抑制劑及類固醇。

結論

    新一代止吐藥物的進展如Palonosetron及Aprepritant和止吐治療準則的制訂,已改善化療所起的噁心及嘔吐副作用,我們應該導正民眾對化療副作用的傳統觀念,讓癌症病患更安心來接受化療,也應更加強醫護人員對止吐藥物的認識,讓醫護人員更有信心來治療病患,避免病患的痛苦。


頭頸癌的標靶治療

三軍總醫院血液腫瘤科  主治醫師  何景良

前言:

頭頸癌包括口腔至喉咽部所有的鱗狀上皮癌全世界每年約有五萬例以上的頭頸癌新病例產生在台灣口腔癌已經連續兩年高居男性癌症死亡的第四名僅次於肝癌肺癌及大腸直腸癌更令人驚訝的是在衛生署的癌症年報統計中癌症死亡的前十大死因中口腔癌的治療存活期, 95年比85年縮短一年可見口腔癌的治療成果在前十年的光景中是卻步不前其他的癌症治療都在進步,所導致的原因可能是檳榔族人口的增加及大多數口腔癌病患屬勞動階層,較不方便就醫所導致然而也反映出頭頸癌的治療,需要更積極有效的藥物對早期的頭頸癌病患除鼻咽癌外仍以手術治療為主及術後的放射治療為輔,然而局部侵犯性、淋巴轉移或腫瘤太大無法立即手術的病患就需要先接受化學治療及放射治療對於已經接受治療的病患一旦腫瘤再度復發或遠處(如肝,,腦或肺)轉移則預後極差平均生命大約只剩三個月對此病患如何突破傳統化療藥物的效果及副作用增加腫瘤原發病灶的局部控制率對延長生命及改善生活品質是決定的因素。近兩年來新一代標靶治療藥物在復發性/轉移性頭頸癌的治療上已嶄露曙光2006美國FDA首次宣佈單株抗體藥物 Cetuximab ( 商品名Erbitux , 爾必得舒 ), 可合併放射治療對局部侵犯性頭頸癌有顯著的療效同時在復發性/轉移性頭頸癌也可使用 Cetuximab 單一藥物來治療以下就針對目前復發性/轉移性頭頸癌的標靶治療做綜合性說明。

Cetuximab 的作用機轉

     上皮生長因子受體 ( Epidermal growth factor receptor , 簡稱 EGFR ), 是導致癌症生成的重要基因在大多數的腫瘤細胞中均有過度的EGFR表現在頭頸癌病患的組織標本中證實, EGFR有過度表現,則病患的平均生命期會偏低腫瘤較容易局部復發顯示EGFR是一個重要的獨立預後因子一旦上皮生長因子 ( Epidermal growth factor ,簡稱 EGF )EGFR結合後會導致腫瘤細胞訊息傳遞路徑的活化,導致細胞容易增生轉移及不易凋亡腫瘤逐漸變大而轉移, Cetuximab 就是抑制作用在EGFEGFR結合的單株抗體導致腫瘤細胞的凋亡抑制其增生或轉移甚至它的療效會增加放射治療的作用達到最佳的局部控制效果而最近治療肺癌的熱門藥物 Gefitinib ( 商品名Iressa ) Erotinib ( 商品名Tarceva ), 雖然作用的基因也在EGFR, 但和 Cetuximab 作用的 EGFR 位置不同, Iressa  Tarceva 是作用在EGFR下游的活化蛋白 ” 酪氨酸激酶 ” ( Tyrosine kinase )導致下游路徑無法活化達到控制腫瘤的效果雖然 Cetuximab, GefitinibErotinib均為復發性/轉移性頭頸癌的標靶治療但以Cetuximab的療效最好。在2006, Bonner 醫生發表於 New England Journal of Medicine 的第三期臨床試驗得知在局部侵犯性的頭頸癌患者接受放射治療期間合併靜脈注射 Cetuximab 治療八週 ( 每週一次第一週劑量400mg/m2, 第二至八週劑量250mg/m2 ), 可以有效延長局部控制期從14.9個月增加至 24.4 個月( p=0.05), 平均整體存活期從 29.3個月增加至 49個月從此奠定了 Cetuximab 在頭頸癌治療的角色。

結論:

   在復發性/轉移性頭頸癌的藥物治療需進一步的突破雖然化學治療是重要武器之一但可用的藥物有限不但治療反應無法提昇而且毒性也極大藉由分子標靶治療可針對部份導致癌症的基因作調整導致癌細胞的死亡 Cetuximab 單株抗體來抑制EGFR基因是目前治療復發性/轉移性頭頸癌的突破,且分子標靶治療副作用低給予的方式簡單方便病患即使末期生活品質不佳仍可接受此類藥物的單一治療相信未來的標靶藥物更可提升癌症的控制率及治療率。


形殺手肺癌 

三軍總醫院血液腫瘤科  主治醫師  何景良

最近最的健康問題,除了新型流感外,就是肺腺癌,其實肺癌分小細胞癌及非小細胞肺癌,肺腺癌是非小細胞癌的一種,也是國人好發率最高的肺惡性腫瘤。在衛生署癌症死因的統計中,因肺癌死亡的比率已超過肝癌,佔第一位,在肺癌發生的病人數而言,女性得到肺癌的比率正逐漸攀升,其發生的原因或許和抽菸、吸二手菸或空氣污染有關,但大部分的女性肺癌患者發生的原因仍不明,即是如此,肺癌的治療進步最快,讓死亡率降低的幅度最,所以昔日讓醫師束手無策的末期肺癌,今日已可藉由最新的標靶藥物得到控制。

肺腺癌須依據期別來決定適當的治療,第12期需採手術治療,第3期採同步化療及放療,第4期則以化療為主,但部分的病患是可以直接建議採用標靶藥物治療。目前肺腺癌的標靶藥物有 ”艾瑞莎”、”得舒緩”及”妥復克”。

抽菸不但是導致肺癌的危險因子,也是治療失敗的危險因子,所謂「成也抽菸,敗也抽菸」,政府目前推動菸害防治制度,最大的目的是促進國人的健康,降低各種肺病發生的機會,其中最大的就是肺癌,所以希望各位”癮”君子,能早日戒菸來防範抽菸造成的「癮」形殺手」肺癌。

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更新時間:2021/11/30 下午 13:39:00
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